Prion
PRİONLAR Prionların özellikleri Yapıları tartışmalı olan olağandışı etkenlerdir. Bazı yönlerden viruslara benzetilirler; çok küçüktürler, filtrelerden geçerler, canlı hücrelere gereksinim duyarlar, enerji üretme ve protein sentez mekanizmaları yoktur. Ancak enfekte doku örneklerinde virus partikülü gösterilemediğinden virus olmadıkları belirlenmiştir. Enfektivite, protein benzeri bir materyal (amiloid fibril) ile ilişkilidir. Saptanabilir nükleik asitleri yoktur. Bazı görüşler ise, çok küçük ve kodlama kapasitesi sınırlı nükleik asitlerinin olabileceği yönündedir. Standart inaktivasyon yöntemlerine karşı dirençlidirler. Formaldehit, beta-propiolakton, etanol, proteazlar ve iyonize radyasyona dirençli, fenol, çamaşır suyu, aseton, üre, kuvvetli deterjanlar ve yüksek ısıda otoklava duyarlıdırlar. Guanidin tiyosiyanat, dekontaminasyon için oldukça etkilidir. Bulaşıcı süngerimsi ensefalopati (transmissible spongiform encephalopathy = TSE) etkenidirler.
Prion hastalıklarının özellikleri
1) İnsanlarda çok nadir görülen hastalıklardır.
2) Hastalık merkezi sinir sistemi ile sınırlıdır.
3) Bulaşıcı özellik gösterirler.
4) İnkübasyon süreleri oldukça uzundur (aylar-yıllar).
5) Yavaş ilerleyen ancak ölümle sonlanan hastalıklardır.
6) Temel patoloji, nörodejenerasyon ve nöron vakuolizasyonu sonucu süngerimsi (spongiform) değişikliklerin olmasıdır. Amiloid plaklar meydana gelir.
7) Konakta hiçbir inflamatuvar yanıt, immün yanıt ve interferon yanıtı ortaya çıkmaz. Bu durum prionların B ve T lenfositlerinin fonksiyonları üzerinde uyarıcı etkileri olmadığını ifade eder. Hastalık sırasında antikor yanıtı oluşmaz ve konağın immünsüpresif olup olmaması hastalığın patogenezini etkilemez.
8) Bu hastalıklar sporadik, kazanılmış veya kalıtsal olarak ortaya çıkabilir.
9) Tanı, temel olarak klinik bulgu ve belirtilerle konur. Geliştirilmiş bir tanı testi yoktur. Ancak post-mortem tanı, beyin dokusunun histopatolojik olarak incelenmesiyle yapılabilir.
10) Özgül bir tedavi yoktur.
PRİON PROTEİNLERİ
Prionlar, sinir sistemi hücrelerinde doğal olarak üretilen normal proteinlerin patojenik varyantlarıdır. Normal “sağlıklı” proteinler PrPc (Prion Protein cellular: hücresel prion proteini) olarak adlandırılırlar. Nöron yüzeylerinde membrana tutunmuş olarak bulunan PrPc’nin, sinaptik fonksiyonu olduğu düşünülmektedir. “Prion” terimi ise (proteinaceous infectious particle) enfeksiyöz patojenik formun ifadesi için kullanılır. Hasta dokulardan saflaştırılmış enfeksiyöz materyallerin bol miktarda “prion proteini (PrP)” içerdiği saptanmış ve bunların konak hücreler tarafından kodlanan normal proteinlerden konformasyonel (aminoasit dizilimi aynı) olarak farklılık gösterdiği belirlenmiştir. Bunlar proteazlara PrPc‘lerden daha dirençli olduklarından PrPres veya ilk kez scrapie enfeksiyonlarında gösterildikleri için PrPsc olarak adlandırılırlar. Prion enfeksiyonlarında, bu proteinler beyinde birikerek “amiloid plak”ları oluşturmaktadır. Normal prion proteinleri alfa-heliks yapısında iken hasta beyin dokusundaki prion proteinlerinin beta-sheet formunda oldukları saptanmıştır. Prion replikasyonu için ileri sürülen modele göre, transdominant özellikte olan resistan protein (PrPsc), normal protein (PrPc) ile heterodimerler oluşturarak normal proteinleri resistan (patojenik) hale dönüştürmekte ve hücre içinde resistan formların çoğalmasıyla bu olay artarak devam etmektedir. Sporadik olgular, normal proteinin spontan değişim ile (nokta mutasyonları) patojenik forma dönüşmesiyle ortaya çıkar. Kazanılmış enfeksiyonlarda ise, patojenik (resistan) protein ile enfekte beyin, sakatat gibi besinlerin yenmesi söz konusudur. Barsaklarda lenfoid hücreler tarafından fagosite edilen PrPsc lenfoid sisteme oradan da aksonlar yoluyla spinal kord ve MSS’ye ulaşır ve burada PrPc ile birleşerek onları PrPsc formuna dönüştürür. PrPsc ile dolan hücrelerin ölmesi sonucu beyin süngerimsi bir görünüm alır.
PRİON HASTALIKLARI
Scrapie: Koyunlarda davranış bozuklukları, tremor, ataksi ve ölümle giden bir hastalıktır. İnsanlara bulaşmaz. TSE etkenlerinin tanımlanması için yapılan çalışmalarda model olarak kullanılmıştır. Kuru: İnsanlarda görülen bir hastalıktır. Tremor (titreme) ve ataksi (kas koordinasyon bozukluğu) ile seyreder. İleri dönemlerde demans gelişir. Kanibalizmin görüldüğü toplumlarda, ölen akrabaların beyinlerinin yenmesi ile bulaşır. Konjenital bulaş, süt ve ürünleri ile bulaş ve sosyal temas ile bulaştığı gösterilememiştir.
CJD: İnsanlarda sporadik olarak görülen bu hastalık unutkanlıkla başlar, demans, halüsinasyonlar, kişilik değişikliği, tremor, motor koordinasyon bozukluğu, serebellar ataksi, felç ve koma ile seyreder. Popülasyonlarda görülme sıklığı milyonda 1-3 olgu/ yıl ‘dır. Hastalık 16-80+ yaş arasında ortaya çıkabilir, ancak en sık görüldüğü yaş aralığı 50-70’dir. Olguların %10’u ailesel ve otozomal dominant özellik göstermektedir. İnsandan insana direk bulaşma yoktur. CJD’nin, yeterince sterilize edilmeyen beyin elektrodları ve cerrahi aletler, kornea transplantasyonu, kadavra büyüme hormonu ve gonadotropin nakli ile bulaştığı gösterilmiştir.
BSE: Scrapie’ye benzeyen bir hastalıktır. “Deli daha hastalığı” olarak bilinmektedir. 1986 yılında İngiltere’de ortaya çıkmış ve hastalığın scrapie’li koyunların beyninden hazırlanan besinlerle beslenen sığırlardan yayıldığı saptanmıştır. Birçok Avrupa ülkesinde de görülmektedir.
CJD yeni varyantı (insan BSE?) : vCJD, 1996 yılında İngiltere’den rapor edilen CJD’nin farklı bir formudur. En önemli fark, bu hastalığın daha genç kişilerde (40 yaş altı) bildirilmiş olması ve hastalarda psikiyatrik sorunların ortaya çıkmasıdır. vCJD progresif bir hastalıktır ve hastalarda diğer insan prion hastalıklarında görülen tüm bulgular mevcuttur. Otopside tipik CJD olgularında saptanandan daha belirgin nöropatolojik değişiklikler ve daha fazla PrP birikimleri saptanmaktadır. Bu hastalığın, BSE’li hayvanların beyin ve sakatatlarının yenmesiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir.
GSS : İnsanlarda görülen bu hastalığın semptomları Kuru’ya benzer. Ailesel bir hastalıktır ve genellikle genetik olarak geçen CJD alt sınıfı olarak kabul edilir.
FFI : İnsanlarda görülen bu hastalık, progresif, tedavi edilemeyen insomnia (uykusuzluk) şeklinde seyreder. Biyolojik düzenin bozulması, endokrin bozukluklar, motor bozukluklar ve demans ortaya çıkar. Kalıtsal özellik taşır. Bu hastalıkta en önemli ve ilk hedef hipotalamus fonksiyonlarıdır.
Alzheimer hastalığı : Alzheimer hastalığı ile CJD arasında nöropatolojik benzerlikler olmasına karşın, bu hastalık bulaşıcı değildir ve amiloid plaklarda PrPsc bulunmaz.
Prion hastalıklarının özellikleri
1) İnsanlarda çok nadir görülen hastalıklardır.
2) Hastalık merkezi sinir sistemi ile sınırlıdır.
3) Bulaşıcı özellik gösterirler.
4) İnkübasyon süreleri oldukça uzundur (aylar-yıllar).
5) Yavaş ilerleyen ancak ölümle sonlanan hastalıklardır.
6) Temel patoloji, nörodejenerasyon ve nöron vakuolizasyonu sonucu süngerimsi (spongiform) değişikliklerin olmasıdır. Amiloid plaklar meydana gelir.
7) Konakta hiçbir inflamatuvar yanıt, immün yanıt ve interferon yanıtı ortaya çıkmaz. Bu durum prionların B ve T lenfositlerinin fonksiyonları üzerinde uyarıcı etkileri olmadığını ifade eder. Hastalık sırasında antikor yanıtı oluşmaz ve konağın immünsüpresif olup olmaması hastalığın patogenezini etkilemez.
8) Bu hastalıklar sporadik, kazanılmış veya kalıtsal olarak ortaya çıkabilir.
9) Tanı, temel olarak klinik bulgu ve belirtilerle konur. Geliştirilmiş bir tanı testi yoktur. Ancak post-mortem tanı, beyin dokusunun histopatolojik olarak incelenmesiyle yapılabilir.
10) Özgül bir tedavi yoktur.
PRİON PROTEİNLERİ
Prionlar, sinir sistemi hücrelerinde doğal olarak üretilen normal proteinlerin patojenik varyantlarıdır. Normal “sağlıklı” proteinler PrPc (Prion Protein cellular: hücresel prion proteini) olarak adlandırılırlar. Nöron yüzeylerinde membrana tutunmuş olarak bulunan PrPc’nin, sinaptik fonksiyonu olduğu düşünülmektedir. “Prion” terimi ise (proteinaceous infectious particle) enfeksiyöz patojenik formun ifadesi için kullanılır. Hasta dokulardan saflaştırılmış enfeksiyöz materyallerin bol miktarda “prion proteini (PrP)” içerdiği saptanmış ve bunların konak hücreler tarafından kodlanan normal proteinlerden konformasyonel (aminoasit dizilimi aynı) olarak farklılık gösterdiği belirlenmiştir. Bunlar proteazlara PrPc‘lerden daha dirençli olduklarından PrPres veya ilk kez scrapie enfeksiyonlarında gösterildikleri için PrPsc olarak adlandırılırlar. Prion enfeksiyonlarında, bu proteinler beyinde birikerek “amiloid plak”ları oluşturmaktadır. Normal prion proteinleri alfa-heliks yapısında iken hasta beyin dokusundaki prion proteinlerinin beta-sheet formunda oldukları saptanmıştır. Prion replikasyonu için ileri sürülen modele göre, transdominant özellikte olan resistan protein (PrPsc), normal protein (PrPc) ile heterodimerler oluşturarak normal proteinleri resistan (patojenik) hale dönüştürmekte ve hücre içinde resistan formların çoğalmasıyla bu olay artarak devam etmektedir. Sporadik olgular, normal proteinin spontan değişim ile (nokta mutasyonları) patojenik forma dönüşmesiyle ortaya çıkar. Kazanılmış enfeksiyonlarda ise, patojenik (resistan) protein ile enfekte beyin, sakatat gibi besinlerin yenmesi söz konusudur. Barsaklarda lenfoid hücreler tarafından fagosite edilen PrPsc lenfoid sisteme oradan da aksonlar yoluyla spinal kord ve MSS’ye ulaşır ve burada PrPc ile birleşerek onları PrPsc formuna dönüştürür. PrPsc ile dolan hücrelerin ölmesi sonucu beyin süngerimsi bir görünüm alır.
PRİON HASTALIKLARI
Scrapie: Koyunlarda davranış bozuklukları, tremor, ataksi ve ölümle giden bir hastalıktır. İnsanlara bulaşmaz. TSE etkenlerinin tanımlanması için yapılan çalışmalarda model olarak kullanılmıştır. Kuru: İnsanlarda görülen bir hastalıktır. Tremor (titreme) ve ataksi (kas koordinasyon bozukluğu) ile seyreder. İleri dönemlerde demans gelişir. Kanibalizmin görüldüğü toplumlarda, ölen akrabaların beyinlerinin yenmesi ile bulaşır. Konjenital bulaş, süt ve ürünleri ile bulaş ve sosyal temas ile bulaştığı gösterilememiştir.
CJD: İnsanlarda sporadik olarak görülen bu hastalık unutkanlıkla başlar, demans, halüsinasyonlar, kişilik değişikliği, tremor, motor koordinasyon bozukluğu, serebellar ataksi, felç ve koma ile seyreder. Popülasyonlarda görülme sıklığı milyonda 1-3 olgu/ yıl ‘dır. Hastalık 16-80+ yaş arasında ortaya çıkabilir, ancak en sık görüldüğü yaş aralığı 50-70’dir. Olguların %10’u ailesel ve otozomal dominant özellik göstermektedir. İnsandan insana direk bulaşma yoktur. CJD’nin, yeterince sterilize edilmeyen beyin elektrodları ve cerrahi aletler, kornea transplantasyonu, kadavra büyüme hormonu ve gonadotropin nakli ile bulaştığı gösterilmiştir.
BSE: Scrapie’ye benzeyen bir hastalıktır. “Deli daha hastalığı” olarak bilinmektedir. 1986 yılında İngiltere’de ortaya çıkmış ve hastalığın scrapie’li koyunların beyninden hazırlanan besinlerle beslenen sığırlardan yayıldığı saptanmıştır. Birçok Avrupa ülkesinde de görülmektedir.
CJD yeni varyantı (insan BSE?) : vCJD, 1996 yılında İngiltere’den rapor edilen CJD’nin farklı bir formudur. En önemli fark, bu hastalığın daha genç kişilerde (40 yaş altı) bildirilmiş olması ve hastalarda psikiyatrik sorunların ortaya çıkmasıdır. vCJD progresif bir hastalıktır ve hastalarda diğer insan prion hastalıklarında görülen tüm bulgular mevcuttur. Otopside tipik CJD olgularında saptanandan daha belirgin nöropatolojik değişiklikler ve daha fazla PrP birikimleri saptanmaktadır. Bu hastalığın, BSE’li hayvanların beyin ve sakatatlarının yenmesiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir.
GSS : İnsanlarda görülen bu hastalığın semptomları Kuru’ya benzer. Ailesel bir hastalıktır ve genellikle genetik olarak geçen CJD alt sınıfı olarak kabul edilir.
FFI : İnsanlarda görülen bu hastalık, progresif, tedavi edilemeyen insomnia (uykusuzluk) şeklinde seyreder. Biyolojik düzenin bozulması, endokrin bozukluklar, motor bozukluklar ve demans ortaya çıkar. Kalıtsal özellik taşır. Bu hastalıkta en önemli ve ilk hedef hipotalamus fonksiyonlarıdır.
Alzheimer hastalığı : Alzheimer hastalığı ile CJD arasında nöropatolojik benzerlikler olmasına karşın, bu hastalık bulaşıcı değildir ve amiloid plaklarda PrPsc bulunmaz.