Hücrelerin strese adaptasyonları

HÜCRELERİN STRESE ADAPTASYONLARI

Uyum (adaptasyon), hücrelerde çevrelerindeki değişikiklere yanıt olarak oluşan; geri dönüşlü, sayı, boyut, fenotip, metabolik aktivite ve işlev değişiklikleridir. Fizyolojik adaptasyonlar, çoğu kez hücrelerin hormonlar veya endojen kimyasal medyatörler ile olan normal uyarılara verdikleri yanıtlardır (memelerin ve uterusun gebelik sırasında hormonlar nedeniyle büyümeleri gibi). Patolojik adaptasyonlar, hücrelerin hasardan kaçınmak amacıyla yapı ve fonksiyonlarını değiştirerek strese verdikleri cevaplardır. Bu adaptasyonların birkaç farklı biçimi vardır.

Hipertrofi

Hipertrofi; hücrelerin boyutlarında, organ boyutlarının da artması ile sonuçlanan bir artıştır. Buna karşılık hiperplazi (daha sonra ele alınacaktır) hücre sayısının, farklılaşmış hücrelerin çoğalması ve yerlerini kök hücrelere bırakması sonucu artmasıyla karakterizedir. Başka bir deyişle, katıksız bir hipertrofide yeni hücreler değil, yalnızca yapısal protein ve organel miktarları artmış daha büyük hücreler söz konusudur Hiperplazi, çoğalma yeteneği olan hücrelerde görülen adaptif yanıtdır. Hipertrofi ise, hücrelerin bölünme kapasiteleri sınırlı olduğunda görülür. Hipertrofi ve hiperplazi birlikte de görülebilir ve doğal olarak, ikisi de irileşmiş (hipertrofik) bir organ ile sonuçlanır.

Hipertrofi fizyolojik veya patolojik olabilir ve fonksiyonel gereksinimin artması, ya da büyüme faktörleri veya hormonların uyarısı ile meydana gelir.

Uterusun gebelik sırasında fizyolojik olarak masif biçimde büyümesi, östrojen--uyarısrile oluşan düz kas hipertrofisinin ve hiperplazisinin sonucudur (Resim 1-3). Oysa gerek iskelet kası ve gerekse kalp kasının çizgili kas hücreleri artan gereksinime yalnızca hi­ pertrofiyle yanıt verebilir, zira erişkinlerdeki kas dokusu hücrelerinin bölünme kapasitesi sınırlıdır. Dola­ yısıyla, azimli bir haltercinin gösterişli fiziği, sadece iş yükü artan çizgili kasların her birinin hipertrofisi ile oluşur. 

Hipertansiyondaki veya aort kapağı hastalığındaki kalp büyümesi, patolojik hücre hipertrofisine örnektir.

Kalp hipertrofisini yönlendiren mekanizmalarda en az iki sinyal vardır: gerilme gibi mekanik tetikleyiciler ve büyüme faktörleri ve adrenerjik hormonlar gibi hücre çoğalmasını uyaran çözünebilen mediyatör şeklindeki trafik tetikleyiciler. Bu uyarılar bazı genlerin indüklenmesine yol açan sinyal iletimi yolaklarını açarlar. Böylece, aralarında büyüme faktörleri ve yapısal proteinler de bulunan birçok hücre proteininin üretimi uyarılmış olur. Sonuçta, hücre başına daha çok protein ve miyofilament üretilerek, her kasılma sırasında oluşan gücün artırılması ve hücrenin artan iş yükünü karşılaması mümkün hale gelir. Bu arada kontraktil proteinlerde erişkin formun yerini fetal veya neonatal formlar alabilir. Örneğin kas hipertrofisi sırasında, alfa-rniyozin ağır zincirinin yerini daha yavaş, enerji açısından daha ekonomik kasılma sağlayan Beta-miyozin ağır zinciri alır.

Hipertrofinin asıl mekanizması ne olursa olsun, kas kitlesi artışının yük artışını artık karşılayamadığı bir snıra erişilir. Bu durum kalpte gerçekleşirse kalp kası liflerinde bazı 'dejeneratif' değişiklikler görülür. Bunlarınen önemlileri miyofibrillerin kontraktil elemanlarının parçalanması ve kaybıdır. Hipertrofinin sürmesini sınırlayan ve regresif değişikliklere neden olan değişkenler tam olarak anlaşılamamıştır. Damarların irileşmiş fibrilleri yeterince beslemesinde, mitokondrilerin adenozin trifosfat (ATP) sağlamasında veya kontraktil proteinlerle hücre iskeleti elemanlarını sağlayacak biyosentetik üretim sürecinde sınırlanma söz konusu olabilir. Bu değişikliklerirı net sonucu, ventrikül dilatasyonu ve en sonunda kalp yetmezliğidir. Bu olaylar dizisi, strese karşı gelişen adaptasyonun, stres ortadan kal/onadığında fonksiyonel olarak belirgin bir hücre hasarına nasıl ilerleyebileceğini göstermeketedir.

Hiperplazi

Daha önce anlatıldığı gibi hiperplazi; eğer doku çoğalma kapasitesine sahip hücre popülasyonlarına sahipse görülür; hipertrofi ile aynı zamanda olabilir ve çoğu kez aynı uyarana yanıttır.

Hiperplazi, fizyolojik veya patolojik olabilir. Her iki durumda da hücre çoğalması, çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen büyüme faktörleri tarafından uyarılır.

Fizyolojik hiperplazinin iki tipi şunlardır: (1) Kadın memesindeki glandüler epitelin pubertede ve gebelik sırasında çoğalmasında görülen honnonal hiperplazi ve (2) organ çıkarıldığında veya organın bir bölümünün kaybında görülen lcompensatuar hiperplazi . Örnek olarak, karaciğerirı bir kısmı çıkarılırsa, kalan hücrelerde mitotik aktivite 12 saat içirıde artmaya başlar ve sonuçta karaciğeri normal ağırlığına getirir. Bu örnekteki hiperplaziyi uyaran, hasar görmemiş hepatositler ve parenkim dışı hücreler tarafından üretilen polipeptid büyüme faktörleridir. Karaciğer kitlesi yerine konduğunda, hücre çoğalması değişik büyüme irıhibitörleri tarafından "durdurulur".

Patolojik hiperplazi tiplerinin çoğuna aşırı hormon veya büyüme faktörü uyarımı neden olur. Örneğin, normal bir adet döneminden sonra, normalde hipofiz hormonları ve over kaynaklı östrojen ile uyarılan, progesteron ile inhibe edilen yoğun bir endometriyum epitel proliferasyonu görülür. Ancak, östrojen ile progesteron arasındaki dengenin bozulması, anormaladet kanamalarının sık görülen bir nedeni olan endometriyum hiperplazisine yol açar. Hiperplazi, yara iyileşmesindeki bağ dokusu hücrelerinin, yani tamire çoğalarak yardım eden fibroblastların ve kan damarlarının önemli bir yanıtıdır. Bu olayda büyüme faktörleri, hasara yanıt veren akyuvarlar (lökositler) ve ekstrasellüler matriksteki hücreler tarafından üreti­lir. Bazı viral enfeksiyonlarda görülen hiperplazide de büyüme faktörlerinin uyarısı söz konusudur. Örneğin papillomavirüsler, siğillere ve hiperplastik epitel kitlelerinden oluşan mukoza lezyonlarına neden olur. Bu örnekteki büyüme faktörleri virüs genleri veya enfekte konak hücrelerinin genleri tarafından kodlanıyor olabilir.

Tüm bu örneklerde önemle vurgulanması gereken nokta; hiperplastik proçesin kontrol altında olmasıdır, eğer bu proçesi başlatan sinyaller durursa, hiperplazi ortadan kal kar. Patolojik hiperplazileri kanserden ayıran özellik, normal düzenleyici kontrol mekanizmalarına olan bu cevaplılıktır. Kanserlerde, büyüme kontrol mekanizmaları bozuk veya etkisizdir. Yine de birçok durumda, patolojik hiperplazi kanser gelişimi için verimli bir toprak gibidir. Orneğin, endometriyum hiperplazisi olan hastalarda endometriyum kanserinin gelişme riski artmıştır.

Atrofı

Hücre içeriğinin kaybı ile hücrenin boyutlarında azalma olmasına atrofi denir. Yeterli sayıda hücre etkilenirse, tüm doku veya organ küçülür, atrofik duruma gelir. Atrofik hücrelerin fonksiyonları azalmış olabilir, ancak bunlar ölmüş değildir.

Atrofinin nedenleri arasında; iş yükünün azalması (örneğin ekstremitenin, kemik kırığının iyileşmesi için haketsiz bırakılması), sinirsel uyarı kaybı, arteriyel kanlanmanın azalması, yetersiz beslenme, endokrin uyarı kaybı ve yaşlanma (senil atrofi); sayılabilir. Bu uyarıların kimi fizyolojik (menopozda hormonal uyarının ortadan kalkması gibi), kimi patolojik (sinirsel uyarı kaybı gibi) olsa da, hücrelerdeki temel değişiklikler tıpatıp aynıdır. Bunlar, hücrenin yaşamını sürdürebilmesinin mümkün olduğu daha küçük bir boyuta inmesi şeklindeki bir çeşit geri çekilme hareketi olarak yorumlanabilir; hücrenin kiiçülen boyutu ile azalan kanlanma, beslenme ve trofik uyarı arasında yeni bir dengeye ulaşılır.

Atrofinin mekanizması, hücrelerdeki protein sentezinin azalması ve protein yıkımının artmasının birlikte gerçekleşmesidir.

Protein sentezinde azalma, metabolik aktivitenin azalması nedeniyle gerçekleşir.

Hücre proteinlerinin yıkımı en çok ubikuitin-proteazom yolağını izler. Besin eksikliği ve kullanılmama, ubikuitin ligazlan aktive eder. Bunlar, küçük bir peptid olan ubikuitinin çok sayıda kopyasını hücresel proteinlere iliştirir ve böylece bu proteinler proteazomlarda parçalanmak üzere işaretlenmiş olurlar. Bu yolağın, kanser kaşeksisi gibi bir dizi katabolik durumda görülen hızlanmış proteolizden de sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Atrofiye pek çok durumda otofaji artışının eşlik etmesi, hücredeki otofajik vakuol sayısının artmasıyla sonuçlanır. Otofaji ("kendi kendini yeme"), aç kalan hücrenin hayatta kalabilmek için kendi bileşenlerini yeme sürecidir. Bu süreç, bölümün sonraki sayfalarında ele alınacaktır.

Metaplazi

Metaplazi, erişkin bir hücre tipinin (epitelyal veya mezankimal) yerini, bir başka erişkin hücre tipinin aldığı, geri dönüşlü bir değişimdir. Bu tür hücre adaptasyonunda, belli bir strese duyarlı olan bir hücre tipinin yerine, olumsuz çevre koşullarına daha iyi dayanabilecek olan başka bir hücre tipi geçer. Metaplazinin; zaten farklılaşmış olan hücrelerin fenotipik değişikliği (transdiferasyonu) ile değil, kök hücrelerin yeni bir yola doğru farklılaşmak üzere yeniden programlanması ile gerçekleştiği düşünülmektedir.

Sigara alışkanlığı olanların solunum epitelinde, skuamöz (yassı) epitel yönünde gerçekleşen değişiklik, epitelyum metaplazisine örnek gösterilebilir (Resim 1-5). Söz konusu metaplazide; trakea ve bronşlardaki normal, silialı kolumnar epitel hücrelerinin yerini, fokal veya yaygın olarak, çok katlı yassı (skuamöz) epitel hücreleri alır. Daha dayanıklı olan çok katlı yassı epitel, sigara dumanındaki zararlı kimyasallar karşısında yaşamını, daha narin olan özelleşmiş epitele kıyasla sürdürebilir. Metaplastik epitelin yaşamını sürdürebilme avantajı olsa da, mukus üretimi ve parçacıkların silyalar ile temizlenmesi gibi önemli koruyucu mekanizmalar kaybolmuştur. Dolayısıyla, epitel metaplazisi iki tarafı keskin bir kılıç gibidir. Dahası, metaplastik değişikliği başlatan etkiler sürekli olduğu takdirde, epitelde malign dönüşüme de yatkınlık oluşturabilir. Aslında, malign skuamöz hücrelerden oluşan akciğer kanserine solunum epitelindeki skuamöz metaplazi sıklıkla eşlik eder. Sigaranın başlangıçta skuamöz epitel metaplazisi oluşturduğu; kanserlerin daha sonra, değişime uğramış bu odaklarda geliştiği düşünülmektedir. A vitamini, epitelin normal farklılaşması için gerekli olduğundan bu vitaminin eksikliği de, solunum epitelinde skuamöz epitel metaplazisini başlatabilir. Metaplazi her zaman kolumnar epitelin yerini skuamöz epitelin alması biçiminde olmaz; kronik gastroözofageal reflüde, özofagusun alt bölümündeki skuamöz epitel, mide veya bağırsak tipi kolumnar epitele dönüşebilir. Metaplazi mezenkimal hücrelerde de görülebilir; ancak, bu durumlar genellikle, strese karşı adaptif bir yanıt olmaktan çok, genellikle bazı patolojik değişikliklere tepki olarak gelişir. Ornek olarak, yumuşak dokularda, özellikle yaralanma alanlarında bazen kemik oluşabilir.

Hipertrofi: Hücre ve organ boyutlarında artma, çoğu kez artan iş yüküne yanıt olarak; mekanik stres veya diğer uyaranlar nedeniyle üretilen büyüme faktörleri tarafından başlatılır; hücreleri bölünme yeteneğinden yoksun dokularda görülür.

Hiperplazi: Hormonlara ve diğer büyüme faktörlerine yanıt olarak hücre sayısında artma; hücreleri bölünme yeteneğine veya bol miktarda doku kök hücresine sahip dokularda görülür.

Atrofi: Besin maddelerinde azalma veya kullanılmama nedeniyle hücre ve organ boyutlarının küçülmesi; hücre organellerinin proteolitik yıkımında artış ve yapı taşlarının yapımında azalma ile ilişkilidir.

Metaplazi: Farklılaşmış hücrelerin fenotipinde değişme, çoğu kez kronik irritasyona yanıt olarak gelişir ve hücrelerin strese daha dayanıklı olmasını sağlar; genellikle kök hücrelerin değişik yönde farklılaşması ile gelişir; fonksiyonların azalmasına veya malign değişime yatkınlığın art­asına neden olabilir.