Bakır ve Metabolizması

%50'si kas dokusunda geri kalanı karaciger, böbrek kalp ve eritrositlerde bulunur.

Bakirin yer aldigi enzimlere ornekler

Sitokrom c oksidaz

Superoksid dismutaz (SOD)

Tirozinaz

Dopamin beta- hidroksilaz

Lizil oksidaz

Monoamino oksidaz

Seruloplazmin Peptidilglisin monooksijenaz

Fonksiyon: Enzimlerin komponenti ve redoks reaksiyonlannda yer alır.

Büyükk bir kismi duedonumdan az bir kısmı mideden emilir. Diyetteki cinko, kadmiyum, süllfat, aminoasitler, lifli besinler ve fitat, bakir emilimini azaltir. Tükrükk ve mideden emilimi özel bir proteine bağlanma yolu ile olur.

Bakır, barsak mukoza hücrelerinde metallotionin ile birlesir. Metallotionin, 61 aminoasitlik bir peptittir. Böbrek karaciğer ve barsakta bulunur. Aynca, çinko ve kadmiyum baglar ve sisteinden zengindir. Çinko ve kadmiyum, metallotionine baglanmak üzere bakir ile yarışır. Metallotionin çinko, bakir ve kadminyum tarafindan artmlir. Böylece bu metallerin doku düzeyi kısmen metallationinler tarafindan düzenlenmiş olur.

Dolaşımda, bakirin bir kısmı albumin ve transkupreine, büyük coğunlugu ise seruloplazmine bagli olarak bulunur. Seruloplazmin karacigerde sentezlenir. Dokulara transportta albumin önemlidir.

Seruloplazmin’nin ferrooksidaz aktivitesi vardir. Akut faz reaktanıdır. Antioksidan etkilidir. Hücre içinde bakırın protein yapısına girmesi GSH ve metallotionin tarafindan düzenlenir. Bakırın başlıca atılımı safra yolu ile dir.

Bakir eksikligi; Malnutrisyon ve malabsorbsiyon da görülür

Klinik bulgu; Nötropeni, lökopeni, hipokrom anemi, osteoporoz, apne, hiperkolesterolemi, büyük arterlerde frajilite ve noral doku demiyelizasyonu gelişir. Anemi büyük ölçüde demir metabolizmasindaki defekte bağlıdır. Çünkü bakir eksikliginde demir emilimi bozulur. Bakırınn fazla alınması miyokard enfarktusü'ne yol acmaktadir.

Bakir eksikligi ile karakterize iki onemli tablo bulunur: Wilson sirozu ve Menkes hastalığı.

Menkes Sendromu (Kıvırcık saçlarını Hastalığı; Steely Saç Hastalığı; Trichopoliodystrophy; X-bağlantılı Bakır Eksikliği; Bakır Ulaştırma Hastalığı)

Copper Transport Disease, Kinky Hair Disease, Menkes Kinky Hair Syndrome

Menkes hastalığında; Klinik belirtiler 3 aylikken ortaya çıkar ve 5 yaşına kadar ölüm meydana gelir. Bukülmüş ve birbirine dolaşmış saç, cilt ve sacta depigmentasyon, hipotermi, agrı, serebellar dejenerasyon ve vaskuler defekler meydana gelir. Sert saçların nedeni bakırın katalizledigi disulfit bağ oluşumunun kaybolmasıdır.

Xq13.3 genindeki bir defekt olarak, X'e bagli resesif geçen, Cu absorbsiyonunu domine eden Cu bağlayıcı P-tipi ATP az eksikliği sonucu Karaciger hariç tüm dokularda Cu birikimi sonucu Serebral dejenerasyon, Sert sac, erken ölümlere neden olan doğumu takiben görülebilen bir hastalıktır. Etkin tedavi yok

ATP7A geni bakırın hücre membranından taşınmasında görev alan transmembrane proteinini kodlar. Cu ın barsaktan absorbsiyonu ile hücre membranından golgi aparatusuna trasferini yönetir.

Patofizyoloji:

Primer problem bakır metabolizması bozukluğudur. İntestinal sistemden bakır emilimi azalmış serum bakır ve seruloplazmin dahil bakır içeren enzimlerde azalma gösterebilir.

Diğer bakır içeren enzimler sitokrom oksidaz c (mitokondrial), süperoksidaz dismutaz, dopamin hidroksilaz, trozinaz, lysil oksidaz ve monoaminoksidaz eksiktir. Enerji üretiminde defekt, enfeksiyonlara eğilim, cilt ve damarlarda yapısal bozukluk, nörotransmitter imbalansı görülür.

Kan damarlarında intimada yapısal bozukluklar, korteks ve serebellumda nöronal azalma, beyaz cevherde demyelinizasyon.

x kromozomuna bağlı olarak gelişen bir tür çekinik genetik hastalık. metabolizmadaki bakır seviyelerinin ya anne karnındayken itibaren ya da gastrointestinal organlardan emiliminin çok düşük olmaya başlaması sonucunda hücreye yeterli seviyede absorblanamaz. bu da saçlarda seyreklik ve saçın kalitesinde düşüklük (kolay kopabilme, renkte farklılık vs) olarak vücuda yansır. ayrıca mental retardasyon, sinir sisteminde bozulmalar veya osteoporoz görülebilir. hastalık erken teşhis ile yakalanırsa damardan bakır iyonları enjeksiyonları ile hastalık engellenmeye çalışılabilir.

Wilson hastalığı ise, genellikle 6-40 yaşlarda görülür ve bakir birikimine bağlı genetik bir hastaliktir. Nörolojik bozukluklar, karaciger sirozu, korneada bakır birikimi bulunur. Bakirin yol actigi lipit peroksidasyonlanna bagli olarak hemoliz, nekroz ve hücresel hasar gelişir. Karacigerde seruloplazmin sentezi azalmıştır ve buna bagli plazma seruloplazmin düzeyi azalır.

Tedavide bakir selasyonu için penisilamin kullanılır.

Menkes hastalığı (“Menkes kinky hair” sendromu), erken bebeklik döneminde bulgu veren, X’e bağlı resesif geçiş gösteren nörodejeneratif bir hastalıktır. İlk kez 1962 yılında Menkes ve ark. tarafından aynı ailede büyüme geriliği, nöromotor gerilik, beyaz saç, serebral ve serebellar dejenerasyonu olan 5 erkek çocukta tanımlanmıştır. Hastalık bakır emilim ve transportundan sorumlu P-tipi ATPase (ATP7A) eksiliğinden kaynaklanmakta ve sorumlu geni Xq13.3’te bulunmaktadır. Klasik formda ağır nörolojik bulgular görülmekte ve genellikle ilk yıllarda fatal seyretmektedir. Daha ender görülen hafif Menkes hastalığı ve oksipital horn sendromu ise hafif şekilleridir. Hastalık erkeklerde, ender olarak kızlarda görülmektedir. Sıklığı 1/35000-1/250000 olarak tahmin edilmektedir.

Bakır birçok enzim için kofaktör olarak gerekli olan esansiyel bir eser elementtir. Bakırın hücre içinden kana atılmasını ve hücre içi organeller arası taşınmasını sağlayan taşıyıcı protein ATP7A’dır. Bu protein eksikliğinde bakır kana verilemediği için hücre içinde birikir. Bakırın kana verilememesi, organeller arası transportununun bozulması bakır bağımlı enzimlerin fonksiyon bozukluğuna yol açar .

Menkes hastalığının tüm klinik bulguları bakır bağımlı enzimlerin (lizil oksidaz, tirozinaz, sitokrom c oksidaz, dopamin beta hidroksilaz gibi) fonksiyon bozukluklarından kaynaklanmaktadır. Bu hastalıkta görülen semptom ve bulgular genellikle ilk birkaç ay içinde başlayan hipotoni, hipotermi, beslenme güçlüğü, nöbetler, dismorfik yüz hatları, bilişsel ve motor geriliktir. Tanımlanan nörolojik bulgular pek çok kronik nörolojik hastalıkla karışabilmektedir.

Menkes hastalığında tanıyı destekleyecek en önemli bulgular saç bulgularıdır. Hastaların seyrek de olsa doğumda normal saçları olabilir ancak bu saçlar daha sonra açık renkli, kısa, kırılgan, yünümsü saçlarla yer değiştirir ve mikroskopik incelemesinde pili torti, trikoreksis nodoza görülebilir. Hastalarda yeni çıkan açık renkli, kırılgan görünümlü, yünümsü saçlarından gönderilen patolojik inceleme sonucunda pili torti ve trikoreksis nodoza görünü- mü saptanabilir.

Açık renk saç bulgusu fenilketonürili hastalarda, trikoreksis nodoza ve pili torti ise Pollit sendromu (nonprogresif mental retardasyon, nöbet, spastisite), ektodermal displazi, arjininosüksinik asidüri ve biotin eksikliğinde görülebilmektedir

Erken başlangıçlı nöbetlerde tipik olarak fokal nöbetlerle başlayıp epileptik spazmlara ilerleme görülebilir. Kronik geç evre nöbetleri ise tonik nöbet, miyoklonik jerkler, infantil spazm ve EEG’de multifokal epileptiform aktivite veya hipsaritmi gözlenebilir

Menkes hastalarında genellikle mikrosefali olmakla birlikte subdural kanamaya sekonder progresif makrosefali de bildirilmiştir

Menkes hastalığında bağ dokusundaki bozukluklar nedeniyle (lizil oksidaz elastin ve kollajen çapraz bağları üzerinden etki ederek) periferik arter anevrizması, mesane divertikülleri, tekrarlayan üriner sistem infeksiyonları, mesane kanamaları, sliding tipte hiatal herni, osteoporoz, patolojik kırıklar, deri ve eklem laksitesi, wormian kemikleri, yüz bulguları, retinal yırtıklar ve erken membran rüptürü tanımlanmıştır.

Menkes hastalığında klinik bulguların ışığında düşünülen tanı serum bakır ve serüloplazmin düzeylerinin düşük bulunmasıyla doğrulanır

Hastalığın tanısı için moleküler tanı yöntemlerinin yanında hücre içinde biriken bakırı radyoaktif bakır kullanarak fibroblast kültürleri ile de gösterebilmek olasıdır

Doğum öncesi tanı mümkün olabilmektedir

Günümüzde klasik Menkes hastalığın etkin tedavisi yoktur. Ortalama survi 3 yaş olarak bildirilmektedir. Yenidoğan döneminde tanı konulduğunda, erken subkutan bakır histidin tedavisi başlanılmasının prognoz üzerine olumlu etkisi rapor edilmektedir Hafif olgularda bakır histidin tedavisinin olumlu etkileri bildirilmektedir.

Klinik: Saçlarda solukluk, hipotermi, konvulsiyon, hipotoni, beslenme güçlükleri, optik atrofi Nörolojik fonksiyonlarda bozulma, erken yaşlarda ölüm

Tanı: Saçların mikroskobik incelemesi ile saç foliküllerinin şaftlarında fraktürler, kanda seruloplasmin ve bakır içeriğinin düşük olması. Serebral dokuda progressif kayıp

Tedavi: Bakır-hisditin enjeksiyonu.

Occipital horn sendromu olarak bilinen X-linked cutis laxa yada Ehlers-Danlos tip 9 da Menkes Sendromunun hafifi bir formudur. Özellikle Oksipital kemikte kalsiyum depolanması ile seyir eder.

WİLSON SİROZU; 13xq14.3 gen defekti olarak Otozomal resesif geçiş gösteren, Cu bağlayıcı P-tipi ATP az eksikliği sonucu, Karaciger, bobrek, plasenta tutulumlu yapan, KC hastaligi, norolojik bulgular Genç çocuklukta olüm, Kayser-Fleisher halkasi ve siroz pentadı ile tanımlı, özünde Bakirin safraya atılımında bozuğa sekonder Seruloplazmin yapısına girme defektidir. Tedavisinde Penisilamin kukllanılabilir.

Wilson hastalığı, otozomal resesif bir metabolik hastalıktır. 1993 yılında Wilson hastalığının genetik bir hastalık olduğu ve sorumlu genin, 13. kromozomda (13q14.3) olduğu saptandı. Günümüzde %95’ten fazla Wilson hastasında, etkilenmiş aleller saptanabilmektedir

Bu gen sadece hepatositte exprese edilir. Günümüzdeki bilgilere göre, Wilson hastalığından ( WH), ATP7B’deki gen mutasyonu sorumludur. Gen sıklığı toplumlarda %0.3-0.7 arasında değişmektedir. Bakırı taşıyıcı protein olan ATP7B’de, 300’den fazla mutasyon (tek baz ilavesi veya delesyon, frame-shifts, missense, non-sense, splice-site mutasyon gibi) saptanmıştır.

En sık görülen mutasyon, His1069Gln (H1069Q) olup, Polonyada % 70’den fazla, Avusturya ve Almanya’nın doğusunda % 60’dan fazla oranda görülmektedir. Türkiye’deki mutasyon A1003T ve P969Q şeklindedir. ATP7B’deki mutasyonlar, proteinin fonksiyonunu bozar. Bunun sonucunda bakırın biliyer sisteme atılımı ve seruloplazmin sentezi azalır. Bakır safra ile atılmaz ve karaciğer başta olmak üzere diğer organlarda bakır birikir. Genelde 1. ve 2. dekatta hepatik, 3. ve 4. dekatta nörolojik bulgular tabloya hakimdir. Wilson hastalığı, efektif farmakolojik tedavisi yapılan, ilk karaciğer hastalığıdır ve 1951 yılında ilk defa şelatör ilaç geliştirilmiştir.

Bakır metabolizması: Bakır, birçok protein için ko-faktördür. Gıdalarla alınan bakır duodenum ve proksimal jejunumdan emilir. Albümin ve aminoasit histidine bağlanarak karaciğere taşınır. Bakır, mitokondrial enerji jenerasyonunda (sitokrom-c-oksidaz), demir homeostazında, serbest oksijen detoksifikasyonunda, konnektif doku formasyonunda, dopamin ve melanin biyosentezinde rol oynar. Vücuttaki total bakır miktarı, 100 mgr civarındadır. Günde 1.5-4 mgr miktarında bakır diyetle alınır, önerilen miktar 0.9 mgr olup, barsak hücrelerinde metallothionein ile non-toksik olarak depo edilir.

ATP7A ve ATP7B, homoloğ bakır transporter proteinleridir. ATP7A’daki mutasyon, Menkes hastalığına neden olur. Bakırın dolaşıma geçmesine engel olur ve bakır eksikliğine neden olur. Cu emildikten sonra portal sisteme hızlıca geçer ve albüminle birleşip karaciğere gelir. KC’de metallothionein ile depo edilir. Karaciğer bakırı bazı metabolik olaylarda kullanır. Serü- loplazmin kana salınır ve bakırı bağlar.

Hepatositten de, bazolateral yüzeydeki transporterlarla (hCTR1: yüksek affiniteli transport, hCTR2: düşük affiniteli transport) ATP7B aracılığı ile, sinüzoidlere yani safraya atılır.

Hücre içindeki bakır ise, şaperonlar ile etkileşerek, spesifik intrasellüler hedeflere gider. Bakırın hepatosit içindeki trafiğinde rol oynayan proteinler; Ctr1 (copper transporter 1), metallothioneinler (MT) ve metalloşaperonlardır.

Ctr1, bakırın hepatosite alınmasında rol oynar. Metallothioneinler, sisteinden zengin intrasellüler bir protein grubu olup, metal iyonları (bakır, kadmiyum ve çinko) bağlama kapasitesine sahiptir.

MT1 ve MT2, intrasellüler proteinleri bakır toksisitesinden korur.

Metalloşaperonlar, fizyolojik durumlarda bakırın spesifik proteinlere gönderilmesinde ve bakırın metallothioneinlerden bakır muhteva eden proteinlerin sentezlenmesinde rol oynar.

Hepatositler, sitoplazmadaki bakır durumunu algılar, intrasellüler bakır konsantrasyonuna göre bakır salınımını düzenler. Bu düzenleme ATP7A ile olmaktadır.

ATP7B, sekiz trans membran segment, altı bakır bağlayan bölge, bir ATP-bağlayan domain, bir transmembran katyon kanalı, bir fosforilasyon bölgesi ve bir transdüksiyon domain’e sahiptir.

ATP7B’nin fonksiyonu, intrasellüler bakır homeostazına göre değişmektedir. Düşük bakır seviyelerinde, transporter-Golgi ağı, Golgi komplexinden sinuzoidal plazma membranına seruloplazmin ve diğer cuproenzimler için bir yol oluşturur ve bakır seruloplazmine dahil edilir.

Buna karşılık, hücreler yüksek bakıra maruz kalınca, intrasellüler ATP7B’nin intrasellüler trafiği transporter-Golgi komplexinden post-Golgi vezikü- ler kompartmana kayar, biliyer bakır ekskresyonuna neden olur. Bir kere bakır sitozolden uzaklaşırsa, ATP7B trans-Golgi ağına tekrar geri döner.

Serüloplazmin, bir ferrooksidazdır, toksik ferröz demiri nontoksik ferik forma dönüştürür. Serüloplazmin olmayınca, demir konsantrasyonu artabilir.

Aposerüloplazmin; bakır içermeyen serüloplazmindir. Aposerüloplazmin düzeyi ve yarı- lanma ömrü azalmıştır.

Holoserüloplazmin ise, bakır ile bağlı serüloplazmin olup, 1 mol serüloplazmin 6 bakır atomunu bağlar. Serüloplazmin 132 kDA ağırlığında olup, KC’de sentez edilir. Akut faz reaktanıdır. Bakırın %90’nını bağlar. Serüloplazmin düzeyi doğumda düşüktür, erken çocukluk çağında artar. Seruloplazmin’in yüksek olduğu durumlar; aktif inflamasyon, gebelik, östrojen kullanımı, oral kontraseptif kullanımı gibi durumlardır.

Serüloplazmin düzeyinin düşük olduğu diğer durumlar; Menkes hastalığı, herediter aserüloplazminemi, protein kaybettiren enteropatiler özellikle Gluten hastalığı, şiddetli karaciğer yermezliği ve Wilson hastalığı heterozigot taşıyıcılarıdır.

PATOGENEZ

KC’de aşırı biriken bakır, serbest radikal reaksiyonları ve lipid peroksidasyonu indükler, mitokondrial hasar yapar. Nekroze hepatositten açığa çıkan aşırı bakır, hepatosit hasarına, inflamasyon ve fibrogenezise yol açar. Sonuçta, karaciğer hasarı, steatozis, inflamasyon, siroz, bazen de fulminant karaciğer yetmezliğine neden olur. Nörolojik WH’nın patogenezi net değildir. Dolaşıma verilen bakır artınca, bakır toksisitesi en çok santral sinir sistemini etkiler. Apolipoprotein E’deki genetik varyasyon, H1069Q homozigot bireylerde, nörolojik semptomların başlamasına neden olur. Wild tip (ApoE ε3) olanlarda, belli derecede bakır toksisitesinden korunulmaktadır. 2 protein nörodejeneratif hastalık ile ilişkilidir. Birincisi amiloid prekürsör protein (APP) olup, APP, bakır bağlayan domain’dir (CuBD). Diğeri prion proteindir (PrP). Bu proteinler ve bakır toksisitesi, WH’da nöronal fonksiyon bozukluğuna ve nörodejeneratif hastalığa neden olmaktadır.

KLİNİK BULGULAR

WH’da klinik bulgular, genelde 4 şekilde sınıflandırılmaktadır.

1) Hepatik bulgular

2) Nörolojik bulgular

3) Psikiyatrik bulgular

4) Diğer bulgular: Oküler, renal, kardiak, pankreatit, hipoparatroidizm, cilt, sexüel organ tutulumu şeklinde karşımıza çıkabilir.

Hepatik Bulgular WH’da biyokimyasal defekt, doğuştan beri olduğundan, aslında bakır birikimi bebek doğduğunda mevcuttur. Buna rağmen, klinik bulgular genelde 5 yaşından önce ortaya çıkmaz.

Hastalığın başlangıç klinik belirtileri, % 42 vakada hepatik, % 34 vakada nörolojik, % 12 vakada hematolojik, % 10 vakada psikiyatrik ve % 1 vakada renal belirtiler şeklindedir. Hastalı- ğın spektrumu, yıllar içerisinde asemptomatik tablodan karaciğer sirozuna kadar değişebilir. Yağlı karaciğer, akut hepatit, otoimmün hepatiti andıran tablo şeklinde de karşımıza çıkabilir. Çocuklar asemptomatik olup, KC’de büyüme veya anormal serum aminotransferaz değerlerine sahip olabilir. WH, saptanamayan karaciğer sirozu bulunmasına rağmen izole splenomegali şeklinde de karşımıza çıkabilir.

WH, bazen akut karaciğer yetmezliği ile birlikte Coombs-negatif hemolitik anemi ve akut böbrek yetmezliği ile beraber olabilir. Bakırın aniden aşırı miktarda kana geçmesi ile, hemolitik anemi oluşur. Düşük dereceli hemoliz, klinik olarak karaciğer hastalığı belli olmamasına rağmen, bulunabilir. Çocukluk veya yetişkinlerde otoimmün şüphesi olan veya steroide yanıt vermeyen vakalarda WH akla gelmelidir.

Nörolojik Bulgular WH’larında, mutlaka nörolog tarafından nörolojik muayene yapılmalıdır. WH’da extrapiramidal, serebellar ve serebral semptomlar bulunur. Genelde ilk semptomlar, bulber semptomlardan oluşur. Nörolojik bulgular, karaciğer hastalı- ğından sonra, özellikle 30-40 yaşlarında ortaya çıkar. Çocukluk çağında, davranış değişiklikleri, okul ödevlerinde oryantasyon bozukluğu, el-göz koordinasyonunda başarısızlık, okunaksız el yazısı (parkinson’daki gibi, mikrografi) gelişebilir. Ayrıca, tremor, motor koordinasyonda eksiklik, salya akması, dizartri, distoni, spatisite, psödobulber palsy’den dolayı geçici disfaji, disotonomi bulunabilir

Migreniform baş ağrısı ve uykusuzluk, anxiety, kişilik değişikliği, depresyon ve psikoz şeklinde psikiyatrik belirtiler bulunabilir. Psikiyatrik semptomlar, hepatik ve nörolojik semptomlardan genelde 2-3 yıl önce manifest hale gelir. Nörolojik ve psikolojik belirtiler olmasına rağmen, altta yatan KC hastalığına ait semptomlar olmayabilir

Böbrekte proksimal renal tubuluslarında bakır birikimi vakuolar dejenerasyona neden olur. Böbreğe ait bulgular, aminoasitüri, nefrolitiazis, iskelet anomalileri, prematüre osteoporozis, artrit, deride lunulae ceruleae, kardiyomyopati, disritmi, pankreatit, hipoparatroidizm, menstrüel değişiklikler, infertilite veya tekrarlayan düşükler şeklindedir.

Kayser-Fleischer halkası Bakırın, korneanın üst tarafında descement membranda birikimi sonucu oluşur

Gözle direkt inspeksiyonda (saat 10-02 pozisyonda), altın-kahverengi bir band halinde, limbusun yakınında oluşur

Genelde, uzman bir oftalmoloğ tarafından ve yarık lamba yöntemi ile iyi görülür. WH için spesifik olmayıp, kronik kolestatik hastalıklarda, çocuklarda neonetal kolestazda da görülebilir. Karaciğer tutulumu olan WH’da % 44-62 oranında görülürken, çocuklarda KC tutulumu olan WH’da KF halkası genelde bulunmaz. Nörolojik hastalığı olan WH’da % 90-95 oranında, asemptomatik kardeşlerde % 10 oranında KF halkası bulunur. Sunflower katarakt bakırın, lensde birikimi sonucu oluşur. Sunflower katarakt ve KF halkası, KC transplantasyonu sonrası veya iyi bir medikal tedavi ile giderek kaybolur.

WH tanısında Stiernlieb’s kriteri de kullanılmaktadır.

Buna göre, 1) KF halkası, 2) Tipik nörolojik semptomlar, 3) Düşük serüloplazmin düzeyi (250 μgr/gün kuru ekstre). Bu bulgulardan 2 veya daha fazla belirtinin olması, WH teşhisini koydurur.

Wilson hastalığı; HN (Hepatik ve Nöropsikiyatrik) sınıflamasına göre de H1, H2 ve N1, N2 şeklinde de ayrılmaktadır. Buna göre; H1: Akut hepatik yetmezlik H2: Kronik hepatik Wilson sirozu, N1: Nöropsikiyatrik hastalık ve septomatik karaciğer hastalığı mevcut, N2: Nöropsikiyatrik hastalık var, semptomatik karaciğer hastalığı yok şeklinde, kısaca klinik tablo belirtilmektedir (1). Wilson hastalığında yapılan diğer bir sınıflama ise, 2001 Diagnostik skorlamadır. Burada, 1) 24 saatlik idrar bakır düzeyi 2) Hepatik bakır konsantrasyonu 3) Serüloplazmin düzeyi 4) ATP7B gen mutasyonu varlığı 5) KF halkası 6) Nöropsikiyatrik semptomlar veya beyin MR bulguları 7) Hemolitik anemi şeklinde skorlanma yapılmaktadır.

WH’DA TEŞHİS YÖNTEMLERİ

1. Biyokimyasal testler Çok erken yaşlar hariç, aminotransferaz aktiviteleri genelde anormaldir. Genelde aminotransferaz seviyeleri hafif artmış olup, hastalığın şiddetini yansıtmaz.

2. Serum serüloplazmin düzeyi Serüloplazmin seviyesi, enzimatik olarak, nefelometri, radial immünodiffüzyon ve radioimmünassay yöntemi ile ölçülür. WH’da seviyesi düşüktür. Serüloplazmin seviyesinin

3. WH’da ürik asit düzeyi Semptomatik KC veya nörolojik hastalığı olanlarda (renal tü- büler disfonksiyona bağlı) serum ürik asit düzeyi düşüktür.

4. Serum bakırı WH’da total serum bakırı düşüktür. WH’da serbest bakır dü- zeyi (normal25 μgr/dl). Serbest bakır= Bakır – 3 x serüloplazmin düzeyi şeklinde hesap edilir. Normal değer, 1.3-1.9 μmol/L’dir. Serbest bakır düzeyi; WH’da, akut KC yetmezliğinde ve kronik kolestazda artar. Akut KC yetmezliği olan WH’da, depo dokularda ani bakır salınımı sonucu serum bakırı artabilir. Serum non-serüloplazmin bağlı bakır düzeyi, WH için tanı koydurucudur. Tedavi edilmeyen WH’da serum düzeyi, 25 μgr/dl (250 μgr/L) üzerinde artmıştır

Serüloplazminin her miligramı, 3.15 μgr/dl bakır bağlar.

5. İdrar bakır düzeyi WH’da 24 satlik idrarla atılan bakır miktarı önemli olup, hastalığın tanısında ve tedavinin monitorizasyonunda yararlıdır. 24 saatlik idrarla atılan bakır miktarı, dolaşımdaki non-serü- loplazmin bakırı yansıtır. Semptomatik WH’lı bireylerde tanı koydurucu değer, >100 μgr/24 saat (>1.6 μmol/24 saat) kadardır.Serum non-serüloplazmin bağlı bakır düzeyi, WH için tanı koydurucudur. Tedavi edilmeyen WH’da serum düzeyi, 25 μgr/dl (250 μgr/L) üzerinde artmıştır (normal: 100 μgr/24 saat (>1.6 μmol/24 saat) kadardır. Aynca, referans değerler laboratuarlara göre değiş- mektedir.

Çocuk populasyonunda D-penisillamin verilerek bakılan idrar bakır ekskresyonu tayini (D-penicillamine challenge test), tanı koydurucu bir testtir. 500 mgr D-penisillamin verilerek ölçülen idrar bakır miktarı, >1600 μgr/dl olması anlamlıdır. Yüksek idrar bakır düzeyi bulunan diğer durumlar: 1) primer biliyer siroz 2) primer sklerozan kolanjit 3) Allegille sendromu 4) Otoimmün hepatit’dir.

6. Hepatik parenkimal bakır konsantrasyonu Hepatik dokunun kuru ekstresinde bakır içeriğinin ≥250μgr/gün olması, WH tanısı için en iyi biokimyasal delildir. Ancak, karaciğerde bakır birikiminin, nodülden nodüle, hepatositten hepatosite farklı olduğu, yani heterojen dağılım gösterdiği unutulmamalıdır. KC’deki bakır miktarı, yaş ve fibrozisin derecesi ile korelasyon göstermez.

7. Karaciğer biyopsi bulguları WH’da siroz, genelde makronodüler olup, bazen de mikronodüler olabilir. Erken dönemlerde bakır sitoplazmada metallothioneine bağlı bulunurken, ileri dönemlerde lizozomlarda bulunur. Boyamada, rhodanin, orcein, rubeanik asit, Victoria mavisi ve bazen de Timms sülfür boyası kullanılır. Erken histolojik bulgular, artmış matriks dansitesi ile birlikte geniş pleomorfik mitokondria, peroksizomlarda sayı, büyüklük ve pleomorfizmde artma, düz endoplazmik retikulumda vezikülasyon, trigliserid vaküollerde artış, lizozomlarda bakır depolanması, hafif steatozis (mikroveziküler ve makroveziküler), hepatositte glikojenize nükleus ve fokal hepatosellü- ler nekrozdur (Resim 4). Hepatosteatozdan KC sirozuna gidiş değişkendir, yaşla ilişkili değildir. Bu bulgular WH için spesfik değildir. KC biyopsisi, otoimmün hepatit bulgularına benzeyebilir. 8. Genetik çalışmalar Moleküler genetik çalışmalar yapılır. Mutasyon analizi (tüm gen sekansı), klinik ve biyokimyasal olarak WH tanısı zor olan bireylerde yapılmalıdır. ATP7B’de 300’den fazla mutasyon mevcuttur. Tarama, Wilson hastalarının aile bireylerine, açıklanamayan KC veya nöropsikiyatrik bozukluklarda, izah edilemeyen AST yüksekliklerinde ve izole splenomegali’de yapılmalıdır. Aile bireyleri de taranmalıdır. Haplotip veya testler, WH’nın birinci derece akrabalarında yapılmalıdır. Çocuk ve kardeşlerde WH taraması, şekil 2’de gösterilmiştir. Yeni do- ğanların taranmasında serüloplazmin, Guthrie kurutulmuş- kan spotu ile veya idrar örneklerinin incelenmesi ile yapılır. Moleküler genetik test, çok sayıdaki mutasyonlar nedeniyle zordur. Bu nedenle asemptomatik aile bireylerinde PCR ile tarama faydalıdır. 9. Radyolojik yöntemler Kranial CT az duyarlıdır. Kranial MR’da faydalı bilgiler elde edilir. En sık bulgular, gri ve beyaz maddede sinyal yoğunlu- ğunda değişiklikler olması ve kaudat nükleus, beyin sapı, serebral ve serebellar hemisferlerde atrofi olmasıdır. Proton magnetik rezonans spektroskopi (MRS) noninvazif yöntem olup, beyinle ilgili bilgiler elde edilir. WH kimlerde düşünülmelidir? 1) Çocukluk çağındaki otoimmün hepatitli hastalar 2) Yetişkinlerdeki atipik otoimmün hepatitli hastalarda veya steroide zayıf cevap veren otoimmün hepatitli hastalar 3) NASH tablosu olan hastalarda veya NASH patolojik bulgusuna sahip hastalar 4) Akut KC yetmezliği ile beraber, Coombs negatif intravasküler hemoliz, serum aminotransferaz seviyelerinde hafif yükselmeler, düşük serum alkalin fosfataz seviyesi ve alkalin fosfataz/ total bilürübin oranının

TEDAVİ

Tedavide amaç, bakırın vücutta birikimini azaltmaktır. Bu amaçla 1) bakırın intestinal emilimini azaltmak 2) bakırın üriner atılımını artırarak dokuları aşırı bakırdan ve toksisitesinden korumaktır. Wilson tanısı koyduktan sonra tedavi, yaşam boyudur.

Hastalar yılda en az 2 defa kontrolden geçirilmelidir. İlaç yan etkileri gözden geçirilmelidir

1. Medikal tedavi: Şelatör ajanlar (D-penisillamin, trientin, tetrathiomolibdat ve çinko)

2. Karaciğer transplantasyonu: Total, canlı donör, auxillar veya heterotopik KC transplantasyonu şeklinde yapılır. Ancak yaşam boyu immünosüpresyon gerekir, bu nedenle immünosüpresyona bağlı komplikasyonlar gelişebilir. Özellikle akut KC yetmezliği gelişen WH’da tedaviye cevap vermeyen vakalarda uygulanır.

3. Hepatosit transplantasyonu: Sağlam kişilerden alınan hepatositler kullanılır. Yaşam boyu immünosüpresyon uygulanır. İşlem başarılı olmazsa, tekrarlama ve birkaç kez daha uygulama imkanı vardır.

4. Gen tedavisi: ATP7B gen içeren hepatositlerin aktarılması işlemidir. Ömür boyu immünosüpresyon uygulanmaması, bir avantajdır.

1-MEDİKAL TEDAVİ

D-penisillamin İlk defa 1951 yılında tedavide kullanılmıştır. Üriner bakır atılımını artırır. Bazı immünosüpresan etkileri vardır, kollajenle çapraz reaksiyon yapar, metallothioneini indükler. Gastrointestinal kanaldan süratle emilir. Yemekle beraber alındığında, absorpsiyon % 50 oranında azalır. Total biyoyararlanımı, % 40- 70 civarındadır. %80’den fazlası idrarla atılır. Atılım yarı ömrü, 1.7-7 saattir. Semptomatik KC hastalığında, karaciğerin sentez fonksiyonunda ve klinik bulgularda (sarılık, asit gibi), ancak daha ileri düzeyde düzelmeler, 1. yılda meydana gelir. İlacın yan etkileri tablo 1’de belirtilmiştir. Başlangıç dozu, 250- 500 mgr/gün olup, doz artırılarak max. doz olan 100-1500 mgr/güne çıkılır. İdame doz, 750-1000 mgr/gündür. 24 saatlik idrar bakır miktarı ölçülerek, ilacın etkinliği ölçülür. Tedavi esnasında, B6 (piridoksin) eksikliği geliştiğinden, 25-50 mgr oral piridoksin verilir. Penilllaminin erken yan etkileri; ateş, lenfadenopati, trombositopeni, lökopeni, proteinüri, ciltte erüpsiyonlar, Geç komplikasyonlar; SLE benzeri tablo, ANA (+)liği, Good-Pastore sendromu, KI depresyonu, total aplazi, dermatolojik toksisite, liken planus, pemfigus v.b. dır.

Trientine 1969 yılında tedaviye girmiştir. Böbreklerden bakır atılımını artırır. D-penisillamini tolere edemeyen hastalarda kullanılır. Doz, günde 2-3 doza bölünmüş halde, 750-1500 mgr/gün arasındadır. Yemeklerden 1 saat önce veya yemekten 2 saat sonra alınmalıdır. Çinko 1960’lı yılların başlarında WH’da kullanılmaya başlanmıştır. Bakırın, gastrointestinal kanaldan emilimini azaltır. Gastrik iritasyon nedeniyle, aç karnına alınmalıdır. Özellikle, asemptomatik ve presemptomatik hastalarda kullanılması önerilmektedir. İdrar bakırı ölçülerek tedavinin etkinliği araştırılır.

Antioksidanlar WH’da, serum ve hepatik E vit düzeyi düşüktür. Ancak, E vit ilavesi önemli faydalar sağlamamıştır Diyet Yüksek bakır içeren gıdalar (kabuklu deniz hayvanları, fındık, ceviz, mantar, kırmızı et gibi), genelde ilk 6-12 ay yasaklanmalıdır. 1. yıldan sonra tedavi ile hasta stabl ise, diyette kısıtlamadan kaçınılır. Bakırlı kaplarda yemek yenmelidir. İçme suyunda bakır miktarı <2.2 pgr/ml olmalıdır.

Diyet Yüksek bakır içeren gıdalar (kabuklu deniz hayvanları, fındık, ceviz, mantar, kırmızı et gibi), genelde ilk 6-12 ay yasaklanmalıdır. 1. yıldan sonra tedavi ile hasta stabl ise, diyette kısıtlamadan kaçınılır. Bakırlı kaplarda yemek yenmelidir. İçme suyunda bakır miktarı

Amonyum tetrathiomolibdate İntestinal bakır emilimini azaltır ve plazmada bakırı bağlar, kuvvetli bakır azaltıcı bir ilaçtır. Henüz, ABD ve Kanada’da deneysel aşamadadır.

ÖZEL DURUMLARDA TEDAVİ

Asemptomatik hastalar Aile taraması sonucu saptanan asemptomatik veya presemptomatik hastalarda tedavide D-penisillamin veya çinko kullanılır, hastalığın ilerlemesinde veya progresyonun önlenmesinde yarar sağlar. Çinko, 3 yaş altındaki presemptomatik hastalarda tercih edilmelidir.

Dekompanse KC sirozu Bu hastalarda D-penicillamin veya trientin, çinko ile kombine edilerek kullanılır. Dekompanse karaciğer sirozunda; 1. doz çinko, 2. doz trientine 3. doz çinko 4. doz trientine şeklinde de tedavi verilir. Bu tedavi şeması henüz bazı merkezlerde deneme aşamasındadır. Bu tedavi başarısız olursa, KC transplantasyonu planlanır.

Akut KC Yetmezliği Akut KC yetmezliği bulunan WH’ları hemen transplantasyon merkezine gönderilmelidir. Bu amaçla Nazer skorlaması kullanılır (Tablo 2). KC transplantasyonu öncesi, plazmaferez, hemofiltrasyon, exchange transfüzyon, hemofiltrasyon veya diyaliz uygulanarak, böbrekler bakıra bağlı tubuler hasardan korunmaya çalışılır.

Hamilelik Hamile bayanlarda tedavi, hamilelik süresinde uygulanmalı- dır. Tedavinin hamililikte kesilmesi, akut KC yetmezliğine neden olur. Şelatör ajanlar; D-penisillamin, trientine ve çinko kullanılır. Çinko tedavisinde, doz azaltılmadan devam edilir. Eğer sezeryan uygulanacaksa, şelatör ajanların (D-penisillamin ve trientine) dozu, özellikle son trimestirde azaltılmalı- dır. Hastalar hamilelikte monitörize edilmelidir. Ayrıca, D-penisillamin alan hastaların bebekleri anneleri tarafından, ilaç anne sütü ile de atıldığından, emzirilmemelidir.

Nörolojik bozukluklarda tedavi Bu amaçla L-dopa, baclofen, GABA agonistleri (klonazepam), antikolinerjikler ve tizanidipin kullanılır.

2. KC TRANSPLANTASYONU Akut KC yetmezliği gelişen hastalarda ve tedaviye cevap vermeyen dekompanse KC sirozlu hastalarda uygulanmalıdır. KC transplantasyonu, nörolojik belirtilerin hakim olduğu WH’da öncelikli olarak uygulanmamalıdır. KC transplantasyonu öncesi, plazmaferez, hemofiltrasyon, MARS veya SEPAD uygulanarak, transplantasyon öncesi köprü işlevi görür, serum bakır seviyeleri düşer.

3. GEN TEDAVİSİ Adenoviral ve lentiviral vektörlerle yapılmaktadır. Bu tedavide, % 30-50 oranında ATP7B ile transfekte hepatosit bile, yeterli sonuç vermektedir. Bu hücreler, fonksiyonel olarak normaldir. Bu tedavide, immünosüpresyona neden olmaması, bir avantajdır.

4. İZOLE HEPATOSİT TRANSPLANTASYONU Bu yöntemde verilen sağlam hepatositler, sinüzoidlerde birikir ve bakırı safra yollarına başarıyla atar. Bakırın KC’de birikimi engellenir

SKORLAMALAR WH’nın tanı ve skorlamasında kullanılan bazı skorlamalar vardır

Berman Klasifikasyonu:

Akut Karaciğer yetmezliğinde; alkalen fosfataz/bilürübin >4 ve AST/ALT< 2.2 olması

Kayser-Fleischer halkası

Var: 2

Yok: 0

Nörolojik semptomlar

Ağır: 2

Orta: 1

Yok: 0

Serum seruloplazmini:

Normal (>0.1 g/l) : 0

0.1-0.2 : 1

< 0.1: 2

Coombs negatif hemolitik anemi:

Var: 1

Yok: 0

Wilson Hastalığı Tanı Skorlama Sistemi (2001 Leipzig, Uluslararası Wilson Hastalığı Skorlaması)

Toplam skor: > 4 kesin WH.

Skor=2-3 Şüpheli WH

Skor= 0-1 Olası WH değil

BAKIR TOKSİKASYONU; Sistemik toksik etkiler, hemoliz, hepatik nekroz, GiS kanamalar, oliguri, hematuri, hemoglobinuri, proteinuri, konvulsiyonlar, koma ve ölüm görülür. Bakır oksit karbonat ve sülfat halinde endüstride sık olarak kullanılır. Bağlarda ve bahçelerde bakır sülfat fungusit olarak kullanılır. Ayrıca iyi kalaylanmamış bakır kaplarda asitli yiyeceklerin yenilmesi, yemeğe geçen bakır tuzları ile zehirlenme oluşabilir. 10 g bakır sülfatın alınması öldürücü olabilir.

İyi kalaylanmamış bakır kaplarda asit ortamlı gıda maddesi bulunması halinde toksik bakır bileşikleri meydana gelir. Boya endüstrisinde kullanılan bakır asetat ve bakır sülfat tuzlarının ağız yoluyla alınması sonucunda da ortaya çıkar.

BELİRTİLERİ; Genellikle bakır, sindirim yoluyla alındığından sindirim sistemi belirtileri ortaya çıkar. Özellikle mavi-yeşil kusma,bulantı, sulu ve ya kanlı ağır ishal, şok, hemoliz ( eritrositlerin erimesiyle, hemoglobinin ortaya çıkması), anüri(idrar yokluğu) ve sarılık görülür. Mavi-yeşil renkli kusma, ağır ishal, vücudda aşırı sıvı kaybı, şok, hemoliz, akut tübüler nekroz ve karaciğerde bakır birikimine bağılı olarak hepatit görülebilir.

İLK YARDIM; Bir bardak süt içine 2 yumurta akı karıştırılarak içilir. Yumurta akı, nişastalı su veya süt içirilerek midenin yıkanması veya hastanın kusturulması sağlanır. Mide yıkaması yapılır. Potasyum ferrosiyanür 0,6 g bir bardak suda eritilerek içirilir. Bulunmazsa bir bardak süt içinde 2 yumurta akı karıştırılarak içirilir. Penisilamin 20 mg/kg oral verilir. British Anti Leviside (BAL), dimerkapto süksinik asit tedavisinin yararı sınırlıdır.

Bakir metabolizma hastalıklarında izlenilen testler

Serum bakır

Seruloplazmin

İdrar bakırı

Karaciğerde bakir