Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
HİPOFİZ
Hipofiz iki kısma ayrılır.
1. Adenohipofiz
2. Nörohipofiz
Her iki kısımda ektodermden oluşur.
Adenohipofiz Rathke kesesinden, nörohipofiz ise infundibulumdan gelişir. Rathke kesesi fetusun ağız tavanından gelişir. Rathke kesesinin oldukça sık görülen bir artığı, kraniofarinjioma denir. Hipofizin anterior lobunun büyük kısmı direkt bir arteryel dolaşıma sahip değildir. Hipatalamus nöronlarının yaptığı releasing hormonlar, ön hipofize portal dolaşım aracılığı ile geçerler.
Adenohipofizdeki hücreler boyanmalarına göre kromofoblar ve kromofiller olarak iki gruba ayrılır. Kromofoblar adenohipofizdeki hücrelerin yaklaşık yarısını oluşturur. (Esas hücrelerde denir) Kromafil hücrelerde iki gruba ayrılır.
Asidofiller (H & E ile kırmızı)
GH salgılayan (somatotropik)
PRL salgılayan (mamotropik)
Bazofiller ( H & E ile mavi)
LH/FSH salgılayan (gonadotropik)
TSH salgılayan (tirotropik)
ACTH salgılayan (kortikotropik)
NÖROHİPOFİZ
Nörohipofiz salgı hücreleri içermez. Nöron gövdelerinin myelinsiz aksonları bulunur. (paraventriküler, supraoptik) Nörohipofizial hormonların taşınması ve pars nervozada depolanmasında (Herring body) nörofizin adlı bir protein aracılık eder. Nörohipofizde myelinsiz aksonlara pitusit denilen glial hücreler eşlik eder.
Nörohipofiz yoluyla kana verilen iki hormon vardır.
Oksitosin
Vasopressin (ADH)
ADENO HİPOFİZ
ACTH = adrenocorticotropic hormone; AVP = arginine vasopressin; CRH = corticotropin-releasing hormone; DA = dopamine; FSH = follicle-stimulating hormone; GH = growth hormone; GHRH = growth hormone-releasing hormone; GnRH = gonadotropin-releasing hormone; LH = luteinizing hormone; PRL = prolactin; SRIF = somatotropin release–inhibiting factor (somatostatin); TRH = thyrotropin-releasing hormone; TSH = thyroid-stimulating hormone; VIP = vasoactive intestinal polypeptide.
Kortikotropin ilgili peptidler:
ACTH
LPH
MSH
Endorfin
Somatomammotropinler:
GH
PRL
Glikoproteinler:
FSH
LH
TSH
HİPOTALAMUS HASTALIKLARI
Hipotalamus hastalıkları; ısı, iştah, davranış ve susama bozukluğu ile karakterizedir.
1. Kraniofarinjioma (KFO):
Çocuk ve genç erişkinde hipotalamus fonksiyon bozukluğunun en sık primer sebebi kraniofaringioma’dır. Rathke poşundan köken alır. Diabetes insiputus yapabilir. Direkt grafide suprasellar,yada intrasellar kalsifikasyon tipiktir. Hipersomni ile seyir eder. Kraniofaringiomalar iyi huylu (benign) tümörlerdir ancak çıkarıldıktan sonra (rezeksiyon sonrası) yineleyebilirler (rekürrens). 10 yıl tekrarlama olmaksızın yaşayan hasta oranları yüksektir (%60-90).
KFO’nın genetik temelleri iyi çalışılmış değildir. Agresif davranış gösteren lezyonlarda özellikli biyolojik belirteçlerin saptanması hastaları sınıflandırma, risk uyarımlı yönetimlerin ve yeni tedavilerin geliştirilmesinde yol gösterici olmasına yardımcı olabilir. İlk çalışmalarda adamantinömatöz KFO’da b-catenin’in nükleer birikimi ile anormal b-catenin ekspresyon örneklerinin saptanabildiği gösterilmiştir. Bunun ötesinde, b-catenin mutasyonları adamantinömatöz tip KFO’ların alt grubunda saptanırken, diğer tip hipofiz tü- mörlerinde bulunmamıştır. Bu bulgular pediyatrik KFO’ların patogenezinin Wnt sinyal anormallikleri ile ilişkili olabilece- ğini düşündürmekle birlikte KFO progresyonunu önceden tahmin edebilmekte yetersizdir.
İlginç olarak, erişkin ve pediyatrik KFO’lardan oluşmuş karışık bir seride retinoik asit reseptör b (RARb), galektin-3 ve makrofaj migrasyonunu önleyici faktörün (MIF) düşük seviyeler ve retinoik asit reseptör g (RARg) yüksek seviyelerde bulunmasının yüksek nüks riski ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir. KFO patogenezisinde bu proteinlerin rolü halen açık değildir.
Östrojen ve progesteron reseptörleri için pozitif immün boyanmanın nüks riski ile ters ilişkili olduğunu gösteren bir diğer karışık olgu grubu da tanımlanmıştır. Diğer öncü araştırmalar DNA diziliminde kazanç ya da kayıp delilini ortaya çıkarmakta (karşılaştırmalı genetik hibridizasyon ve sitogenetik analiz yoluyla) yetersiz kalmıştır.
Adenohipofizin pars distalisi ile stalk arasındaki transizyonel zondaki ektodermal hücre kümelerinden kaynaklanmaktadır. Bu konuda iki teori vardır.
Birinci teoride embriyolojik hayatın 4. haftasında epitelyal hücrelerle döşeli pirimitif oral kavite çatısı yani stomodeum yukarı doğru evajine olur ve Ratke kesesini oluşturur. Aynı zamanda diensefalon tabanından nöroepitel ile kaplı infindibulum aşağı doğru invajine olur. Embriyolojik hayatın 2. ayında infindibular kese ile ratke kesesi birbirine temas eder. Gelişme devam ederken nöral ektoderm oral ektodermden ayrılır. Ratke kesesi infindibulumun anterolateralinde bir vezikül halini alır ve bu vezikülün altında kraniofaringeal kese oluşur. Bu vezikülün anterior duvarındaki hücreler prolifere olarak adenohipofizin pars distalisini, vezikülün üst kısmındaki hücreler pars tuberalisi ve vezikülün posteriorundaki hücreler pars intermedia’yı oluşturur. Primitif kraniofaringeal kese, pars distalis ve tuberalisteki ektoblastik hücre kümelerinin kraniofaringioma oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir.
İkinci teoriye göre ise kraniofaringiom embiyonik artıklardan değil adenohipofizdeki skuamöz hücrelerin metaplaziye uğraması sonucu gelişir. Bir diğer yorum çocukluk çağı kraniofaringiomalarının embriyonik hücre kümelerinden, erişkin çağı kraniofaringiomalarının ise skuamöz metaplazi sonucu geliştiği ve dual patolojiye sahip olduğudur. Ratke kesesi kisti ise ratke kesesinin regrese olmaması ve genişlemesiyle oluşur. Kesenin içi küboidal epitel ile kaplıdır ve kist sıvısı motor yağı gibidir.
Kraniofarinjioma büyümesinde anatomik yapı varyasyonlarının önemi büyüktür (prefiks/postfiks). Adamantinomatöz tip daha çok çocuklarda görülür. Rekürrens fazlalığı, parmak tarzında invazyon göstermesinden kaynaklanmaktadır. Solid squamoz papiller tip erişkinlerde daha sık görülür. Tip değişiklikleri orjin farklılığından kaynaklanmaktadır. Çocukluk çağında embriyonik hücre artıklarından orjin söz konusu iken erişkinlerde pitüiter hücre metaplazisine bağlı tümöral yapı meydana gelmektedir. Hidrosefaliye kraniofarinjiomalı hastaların başvurusu esnasında sıkça rastlanır.
Kraniofarinjiomalar radyosensitif tümörlerdir. 1 yıllık süreçte ilk operasyon sonrası mortalite %11,8 ikinci cerrahiden sonra mortalite %42 olarak bildirilmiştir. Postoperatif radikal rezeksiyon sonrası majör hormon desteği gereksinimi %85-95, diabet insipit gelişimi %80-93, obezite gelişimi ise %52’dir.
İnfindibulum tümörlerinin bir kısmının çene adamantinomalarına benzediğini fark etmiş ve pitüter adamantinoması adını vermiştir. Mikroskopik olarak kolumnar epitel ile çevrili keratin benzeri yapılar dikkati çeker. Stroma kistik alanlar içerir. Kalsifikasyon tüm pediatrik vakalarda ve erişkin vakaların yarısında dikkati çeker. Kapsül kranial damarlara aşırı yapışıklık gösterebilir.
Tümör ACA veya İCA’den gelen küçük damarlarla beslenirken posterior sirkülasyondan kan almaz. Cerrahi olarak subfrontal, pterional, transsfenoidal, transkallosal, transkortikal veya kombine olarak girilebilir. Subtotal eksize edilenler RT ile kombine edilince sonuçların total çıkarılanlara yakın oranda iyi olduğu bildirilmiştir. Sterotaksik kist aspirasyonu veya kistoventriküler fenestrasyon yapılabilir. İntrakaviter bleomisinin körlük, hipersomni ve diensefalik sendrom gibi yan etkileri olabilir. Tedavide parsiyel rezeksiyon RT ile kombine edilirse sonuçları total eksizyona yaklaşabilir.
Histolojik olarak squamöz hücrelerden köken alan 2 subtipi mevcuttur.
1-Adamantinomatöz kraniofaringioma ki bu tip CTNNB1 mutasyonu ile beraberdir. Malign seyirlidir. Keratinin kalsifikasyonu ve ossifikasyonu sıktır. Granülomatöz inflamasyon, kolesterol yarıkları ve hücresel debri de sıklıkla izlenir. İmmünohistokimyasal olarak nükleer B-katenin boyanması gösterirler ve bu özellikleri ile skuamöz metaplazi gösteren Rathke kleft kistlerinden ayrılırlar.
2-Papiller kraniofaringioma ki bu tip ise BRAFv600E mutasyonu gösterir.
Kranyofarengioma, genellikle beynin suprasellar bölgesinde bulunan selim bir beyin tümörüdür. Bu bölge, hipofiz bezinin ve optik sinirlerin hemen yanındadır. Kranyofarengiomalar, kranyofarengiomal kanal boyunca gelişen epiteliyal tümörlerdir. Bütün primer kafa içi neoplazmların %2.5’unu oluştururlar.
İlk pikini yaptığı çocukluk dönemi ve erken adolesan dönemde, çoğunlukla 5 ila 10 yaşları arasında rastlanmakla beraber, ikinci pikini yaptığı 40 ila 60 yaşları arasında da meydana gelebilir.
Semptomlar Kranyofarengiomalar; görme kaybı, hormonal bozukluklar ve baş ağrısı gibi klinik belirtilerle kendilerini gösterirler. Birçok hastanın, her iki tarafta çevresel görme kaybı şikayeti mevcuttur. “Bitemporal hemianopsi” diye bilinen bu duruma, optik kiazma (her iki optik sinirin çaprazlandığı yapı) üzerine bası etkisi yapan tümör sebep olur.
Tümör büyüdükçe, tek gözde ya da her iki gözde körlüğe neden olabilir. Baş ağrısı sıktır ve bifrontal ya da frontotemporal olabilir. Eğer beyin omurilik sıvısı (BOS) dolaşımında anlamlı bir tıkanma olursa, baş ağrısına mide bulantısı ve kusma eşlik edebilir. Tümörün hipofiz bezine ya da hipotalamusa ( beyinde tüm vücut hormon fonksiyonlarının düzenlendiği yapı) yakınlığına göre, hastada; büyüme bozukluğu, vücut ağırlığı değişiklikleri, adet düzensizlikleri, hipotiroidizm ve gecikmiş ya da erken ergenlik gibi belirtilere sebep olabilir.
Tanı Kranyofarengiomaların kesin tanısı, bilgisayarlı tomografi (BT) ve beyin MR görüntülemesi gibi nöroradyolojik tetkikler ile konur. Bilgisayarlı tomografide, suprasellar bölgede kalsifiye bir tümör olarak kendini gösterir. Kontrastlı ya da kontrastsız MR görüntülemesi, tümörün bütünüyle boyutlarını, içeriğini ve beyin ile olan komşuluğunu gösterir.
Hoffman ve ark. sella tursika, optik kiazma ve III. ventrikül tavanı ile ilişkisine göre tümörleri prekiazmatik, retrokiazmatik, subkiazmatik ve intraventriküler KFO olarak sınıflandırmıştır.
Diğer yönden Samii ve ark. KFO’ları vertikal projeksiyonda derecelendirmiştir.
Grade I: İntrasellar ya da infradiafragmatik,
Grade II: İntrasellar parçası var / yok, ancak sisterni doldurmuş,
Grade III: III. ventrikülün alt yarısını,
Grade IV: III. ventrikülün üst yarısını doldurmuş,
Grade V:Septum pellusidum ya da lateral ventriküllere ulaşmış tümör.
Hoffman ve ark. tarafından yapılan sınıflama; Bu sınflamada tümörün diafragmasella, optik kiazma ve 3. ventrikül ile olan ilişkisi baz alınmıştır ve kraniofaringiomalar subdiafragmatik (intrasellar), subkiazmatik, prekiazmatik, retrokiazmatik ve tamamen intraventriküler olarak sınıflandırılmıştır. Bu sınıflamaya göre de intrasellar olanlara transsfenoidal (mikroskobik ve /veya endoskopik), intraventriküler olanlara ise transkallozal ve/veya transkortikal ventriküler yaklaşım önerilmiştir.
Tümörün optik kiazmaya göre yerleşimi transkraniyal yaklaşımlar için en belirleyici özelliktir. EEC’nin öncülerinden olan Kassam ve ark. da kraniofaringiomaların endoskopik endonazal tedavi yaklaşımını planlamak için bu tümörlerin pituiter stalk ve infindubuluma göre yerleşimini baz alarak yeni bir sınıflama yaptılar. Tümör pozisyonunun stalka göre sınıflamasının hangi endonazal cerrahi koridorun kullanılmasında etkili olduğunu gösterdiler.
Bu sınflamaya göre kraniofaringiomaları; preinfindubular (prekiazmatik tip ile ilgili), infindubular (subkiazmatik tip ile ilgili) ve retroinfindibular (retrokiazmatik tip ile ilgili) olmak üzere üçe ayırdılar.
Diğer tümörlerle ayrımında; tiroid hormonları, büyüme hormonu ve korizol seviyeleri gibi hormonal çalışmalar faydalı olabilir. Özellikle görme alanı ve fundus muayenesi gibi oftalmolojik muayeneler, görme kaybının derecesinin saptanmasında yardımcıdır.
Tedavi Cerrahi Tedavide ilk adım cerrahidir. Cerrahi, tanı amaçlı dokudan örnek alınmasını ve tömürün beyne yaptığı basınç etkisinin ortadan kaldırılmasını sağlar. Tümörün tamamı güvenli bir şekilde çıkartılabilirse, cerrahi tek başına tedavi edicidir.
Tümörün boyutu ve yerine göre çeşitli cerrahi yaklaşımlar (subfrontal, pteryonal, transsfenoidal, transventriküler) kullanılabilir. Stereotaktik radyocerrahi de bir diğer tedavi yöntemidir.
Radyoterapi Tümörün tamamını çıkarmak mümkün olmaz ise, cerrahiyi genellikle radyoterapi takip eder. Tipik radyoterapi planlaması; 6 hafta boyunca devam eden günlük tedavileri kapsar. Cerrahi sonrası radyoterapi, uzun dönem yüksek tedavi oranı ile sonuçlanır. İntrakaviter phosphorus-32, yttrium veya bleomycin uygulamaları günceldir.
Medikal Tedavi Tümörün ya da cerrahinin neden olduğu hormonal bozukluklarda; DDAVP, tiroid hormonları ve steroid gibi ilaçlar kullanılırak, mevcut hormonal bozukluk bertaraf edilir. Bu tedavi genellikle, medikal endokrinoloji servisi tarafından uygulanır. Ayrıca Paclitaxel ve Carboplatin de kullanılır.
2. Kallmann sendromu (KS): Bu sendrom bir nöronal migrasyon bozukluğu olup OD geçişli, anosmi ve hipogonadotropik hipogonadizm (HH) ile giden bir triadtan oluşur. Rinosefalonda gelişimsel defekt sonucu olfaktor trakt gelişemez veya hipoplazik kalır. Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) bu tür anosmi veya hiposmi olgularında olfaktor trakt ve sulkus patolojilerini başarılı bir şekilde göstererek tanıda büyük rol oynar. MRG olfaktor menenjiom ya da sinonazal kitle gibi anosmiye neden olan patolojilerinde ekarte edilmesini sağlar.
Ek olarak, bu hastalarda iskelet sistemi anormallikleri, anormal göz hareketleri, konjenital pitoz, duyma kusuru, korpus kallosum agenezi, renal agenez, bir veya birden çok dişin agenezi görülebilir. Ayrıca, KS ve şizofreni birlikteliği de önemlidir.
Konjenital HH, anosmik HH (Kallmann sendromu) ve normasmik HH (idiopatik HH)’ e ayrılır. Konjenital HH’ in insidansı 1- 10:100.000 canlı doğumdur. Kazanılmış HH ‘e ilaçlar, infiltratif veya enfeksiyöz hipofizer lezyonlar, tümörler, hiperprolaktinemi, travma, hipofiz veya kraniuma radyoterapi, alkol kullanımı, hemakromatozis, sarkoidosis, histiositosis X gibi sistemik hastalıklar neden olur.
GnRH nöronları embriyolojik dönemde olfaktor lobda hipotalamusun dışında bulunur. Gelişimsel olarak GnRH nöronları olfaktor sistemin olfaktor placode/vomeronasal organından orjin alır, vomeronazal fasiküllerle migrasyon gösterir ve forebrainde sinirler sonlanır. Olfaktor placode da oluşan gelişimsel anomaliler olfaktor bulbus ve sulkusun gelişiminin bozulmasına neden olur. Konjenital HH genetik orjinlidir. KAL 1 geni KS ile bağlantılıdır ve GnRH eksikliği ile bağlantısı tanımlanmış gendir. KAL 1 geni protein anosmin -1 oluşumunu sağlar ve ekstrasellüler adezyon proteinidir. GnRH salınımını sağlayan nöronların adezyon ve aksonal migrasyonundan sorumludur.
Klinikte semptomlar; Reproductif (micropenis-cryptorchidism), non-reproductif (anosmia,deafness, ellerde synkinez, renal agenezi, dental anomaliler, sindaktili, yarık damak dudak ve kolobomalar), Osteoporoz ve çeşitli şeklinde 4 gurupta toplanabilir.
Tedavi; Hormon replasman tedavileri ile fertilitenin yönetimi üzerine odaklaşır. Kisspeptin yada önceki ismiyle metastin’nin KS deki yerine yönelik terapötik yaklaşımlar önemlidir.
Ayrıca HH yapan nedenler arasında Kal-1 gen defekti dışında FGF1 gen ile Prokineticin 2 gen defekti, Leptin / leptin reseptör bozukluğu, GPR 54 gen mutasyonu, Kisspeptin gen mutasyonu, βBLH, βFSH mutasyonları ile Prader -Willi Sendromu, Laurence-Moon Biedl Sendromu ve CHARGE Sendromları yer alır.
Hipergonadotropik hipogonadizm (HiperG-HG) nedenleri kızlarda Turner Sendromu, FSH/LH direnci, Pseudohipoparatiroidizm 1a (46XX)-SF-1, StAR, CYP 11a, CYP 17, aromataz (46XY)-HSD17B2, AIS,5RD5A2 defisitleri
Hipergonadotropik hipogonadizm (HiperG-HG) nedenleri Erkeklerde ise Klinifelter Sendromu, Noonan Sendromu, Robinow Sendromu, LH direnci, SF-1, StAR, CYP11a ile Sertoli cell only Sendromu yer alır.
3. Hipotalamusun diğer hastalıkları:
Yetişkinlerde sarkoidoz, Tüberküloz, viral ensefalitler, histiositosis X, çeşitli tümörler, subaraknoid kanama ve vasküler malformasyonlar ile Wernicke hastalığı (WKS) hipotalamus disfonksiyonuna sebep olabilir.
WKS alkolizmde B1 Vitamini eksikliğine bağlıdır. Vitamin aliminin yetersiz olması, ince bağırsaklardan emilimin bozulması, alkolün inhibitor etkisi ve karaciğerde yetersiz metabolizması sonucu gelişmektedir. Hastalık Wernicke ansefalopatisi ve korsakof psikozundan oluşmaktadır.
Tiamin (Vitamin-B1) : Biolojik olarak aktif formu tiamin pirofosfattır (TPP). Alfa.-ketoasitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda ve transketolaz reaksiyonlarında görev alır. Bitkilerde ve mikroorganizmalarda sentezlenir. Bunlar doğada serbest formda en fazla hububat ve ette bulunur.
Bu vitaminin biyolojik aktif şekli olan tiyamin pirofosfat (TPP), tiyamin'e ATP'den bir pirofosfat grubunun transferiyle oluşur. Tiamin trifosfatın (TTP) SSS'deki aktif form olduğu düşünülmektedir. Vücutta %10 TTP, %8Û TPP, %10 TMP formunda yer alır.
Emilimi insanda temel olarak ileum ve jejenumda gerçekleşir. Dolaşımda temel olarak albumine bağlı formda taşınır. Tiamin, TPP formuna karaciğerde tiamin pirofosfokinaz enzimi ile çevrilir.
Piruvatın ve alfa-ketoglutaratın oksidatif dekarboksilasyonu özellikle sinir sisteminde olmak üzere, pekçok hücrenin enerji metabolizmasında anahtar rol oynar. Tiamin eksikliğinde bu iki dehidrogenaz reaksiyonunun aktivitesi ile birlikte ATP üretimi azalır ve hücresel fonksiyonlar bozulur. Tanıda, eritrosit transketolaz aktivitesinin TPP eklenmesiyle artışı önemlidir.
Tiyamin pirofosfat, etkin bîr aldehit biriminin aktarıldığı enzimsel tepkimelerin bir koenzimidir. Bu tip tepkimlerin iki tipi vardır:
1.Alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda; alfa-KG dehidrogenaz, Pirüvat dehidrogenaz, Lösin, izolösin ve valinin gibi dallı zincirli aa dehidrogenaz
2.Transketolaz reaksiyonunda a-ketollerin yıkımı ve oluşumunda koenzim olarak rol oynar (örnek HMY).
3.Tiamin, TTP formunda periferal sinir memhranlannda yer alır. Âsetil kolin sentezinde ve translokasyon reaksiyonlarında kullanılır.
Wernicke–Korsakoff sendromunda anterior thalamus etkilenince amnezi oluşur. Ayrıca medio- dorsal thalamus, ön beynin bazal segmenti ile raphe nukleusun dorso-median alanları ve cerebellum etkilenir.
WKS oluşumunda etkili olan esas enzim transketolazdır. Bu enzim eksikliği predispozan bir faktördür.
HİPOFİZ ADENOMLARI
En çok prolaktinoma görülür. Bundan başka görülme sıklığına göre GH, ACTH, FSH-LH ve fonksiyonsuz adenomlar görülmektedir. En az TSH salgılayan adenom saptanır. 10 mm’den küçükse mikro, büyükse makroadenom denir.
Klinik: Hipofiz adenomlarında kitle etkisine bağlı oluşan klinik bulgular şunlardır;
Baş ağrısı: Diafram basısına bağlıdır
Bitemporal hemianopsi: Optik kiazmaya basıya bağlıdır.
Sella tabanını erode eder ve rinoreye neden olabilir
Tümör içi kanama ve kitle etkisi bulguları diğer hipofiz hormonlarının salınımını inhibe eder.
Tanı:
Görüntüleme özellikle MRI hipofiz bezinin MRI tetkiki kontrastlı (gadoliniumlu) yapılmalıdır. Belirgin bir hipofiz tümörü ise (>5 mm) MRI da görülebilir. Eğer klinikte uyuyorsa daha ileri test yapmaya gerek yoktur.
Hormon ölçümleri; Hipofiz kan örneklenmesi için inferior petrozal sinus kullanılır. Bu sinus direkt olarak sinus sigmoideusa dökülmektedir.
İnferior Petrozal sinüs örneklemesi: Bu test sadece ACTH nın hipofizin sağındanmı yoksa solundanmı geldiğini ayırmakla kalmaz. Aynı zamanda eşit oranda geliyorsa hipofiz dışı ACTH salgılayan adenom varlığının ayırımı için kullanılır, bu test Cushing sendromu tanısı konulduktan sonra hipofiz MRI da yeterli görüntü sağlanamıyorsa anlamlıdır.
ACTH ve diğer hipofiz hormonları sistemik dolaşıma perrozal sinüs denilen beynin toplar damarı tarafında sistemik dolaşıma verilir. Bu islem esnasında inferior petrozal sinüs içinde örnek alınır. Önce her iki petrozal sinüse kateterler yerleştirildikten (kateterler seldinger tekniği ile her iki femoral venden girilip konulu) sonra kortikotropin salgılatıcı hormon verilip aynı anda 2, 5 ve 10. Dakikada örnekler alınır. Bu test tecrübeli radyolojisi olan kliniklerde yapılmalıdır.bu test %95-98 oranında tanı koydurucudur.
HİPOPİTUİTARİZM
Etiyoloji:
Tümörler : Edinilmiş kromofob adenom (hipopitüarizmin en sık nedenidir),
Çocukta en sık idiopatik
Kranioforingeoma (konjenital hipopitüarizmin en sık nedenidir)
Metastaz (en sık meme Duktal kanseri)
Postpartum nekroz (Sheehan sendromu)
Cerrahi girişim, travma
Diğerleri:
Sarkoidoz (en sık panhipopituitarizm yapan granülomatöz hastalık)
Hemokromatozis
Hand-Schüller- Christian hastalığı : Bu hastalık histiositozis X sendromik formudur. Diabetes insipitus, exoftalmi, puberte tarda, kemiklerde litik alanlar.
Tüberküloz
Pitüiter aplazi
Subarachnoid anevrizma
Pitüiter apopleksi (PA) : Post-partum nekroz. (Sheehan sendromu)
Pitüiter apopleksi, hipofiz glandındaki akut hemoraji veya infarkt sonucu gelişen, yüksek morbidite ve mortalite ile seyreden ve nadir görülen klinik bir tablodur.
Ani başlayan pitüiter apopleksi tüm hipofiz adenomlarında %0.6-9.1 oranında görülürken, subklinik pitüiter apopleksi %15-25 oranında gelişir. Ani başlayan başağrısı ile birlikte görme kaybı ve değişik derecelerde hipofiz hormon yetersizliği klinik tabloyu oluşturur. Hipofiz adenom varlığı bilinmeyen hastalalardaki başağrısı, bulantı, kusma, bilinç değişiklikleri ve ateş gibi semptomlar yanlışlıkla başka hastalıklara bağlanabilir ve bu nedenle apopleksi tanısında gecikme oluşur. Pitüiter apopleksinin tedavisinde sıvı ve elektrolit monitorizasyonu ve öncelikle kortikosteroid olmak üzere eksik hormonların yerine konulması acil olarak planlanmalıdır. Genel olarak kabul edilen görme kaybı ile birlikte ciddi nörooftalmolojik bulguları olan apopleksi hastalarında cerrahi dekompresyon uygulanmasıdır.
PA, Karakteristik olarak baş ağrısı, bulantı, kusma, görme bozuklukları, 3.sinir parezisi****, konfüzyon ve komaya kadar değişen bulgularla kendini gösterir.
Özellikle Akromegali apopleksi nedeniyle nadiren ve spontan olarak remisyon gösterebilir, bu durum da bazen cerrahi yöntemle ile kür edilemeyen foksiyonel adenomu kontrol etmeye yardımcı olabilir
Klinik:
GH yetmezliği
Yenidoğan : Hipoglisemi, uzamış sarılık ve mikrafallus
Çocuklukta boy kısalığı
Erişkinde klinik yok
LH ve FSH yetmezliği,amenore,genital atrofi, potens ve libido kaybı
TSH yetmezliği;hipotiroidizm, normositik normokromik anemi
ACTH, prolaktin eksiklikleri
NOT:
En fazla etkilenen GH salgılayan hücrelerdir. Fakat yetişkinde klinik bulgu vermez.
En sık klinik bulgu veren hormonlar FSH ve LH eksikliğidir.
Tanı: çoğunlukla birden fazla endokrin organ yetmezliği
|
Panhipopitiutarizm Tanisinda Kullanilan Testler |
||
|
Hormon |
Test |
Yorum |
|
Büyüme hormonu |
1. İnsülin tölerans testi: 0.05-0.015 U/kg kristalize insülin ver. –30, 0, 30,45,60,90 dkglukoz ve GH ölç. (En güvenilir test) 2.L Dopa testi: 10 mg/kg oral ver. 0, 30, 60, 120 dk GH ölçülür. 3. L-arjinin testi ----------------------------------------------------- |
AKŞ <40 mg ve GH >5μl/L, Normal cevap GH > 5μl/L Normal cevap GH > 5μl/L |
|
ACTH |
1. İnsülin tölerans testi: 0.05-0.015 U/kgkristalize insülin ver. –30, 0, 30,45,60,90 dkglukoz ve kortizol ölçülür.
2. CRH stimülasyon testi: 1 μg/kg ver. 0, 15,30, 60,90, 120 dk ACTH ve kortizol ölçülür. 3. Metapiron testi: 30 mg/kg gece 11-12 ver, Sabah 8’de kortizol, ACTH ve 11 deoksikortizol ölçülür. ACTH rezervini ölçen testtir. 4. ACTH stimülasyon testi: 0.25 mg IM veya IV ver. 0, 30 ve 60 dk kortizol ölç |
AKŞ < 40 mg/dl, kortizol 7 μ/dl artar veya > 20μ/dl ise Normalde ACTH 2-4 kat artar. Hipotalamik ise ACTH salınımı geçikir. kortizol 20-25 5μg/dl ulaşır. Normalde 11 deoksikortizol 7.55μg/dl, ACTH > 75 μg/dl’dir. Plasma kortizolu 4 μ/dl’ün altına inerse yetersiz yanıt Normal kortizol > 18 μg/dl’dir. Şüpheli durumlarda düşük doz test daha duyarlı |
|
--------------------- TSH |
Serbest T3, T4 ve TSH |
|
-----------------------------
|
FSH ve LH |
1. Bazal FSH, LH, testosteron, östrojen 2. GnRH testi: 1000 μg IV ver. 0, 30 ve 60 dk FSH ve LH ölç |
3. Klomifen testi: 100 mg 5 gün oral ver. 0, 5,7,10 ve 13 günde FSH ve LH ölç Normalde LH 10 IU/L, FSH ise 2 IU/L artar. 5. günde genel olarak FSH %50 artar. Multipl hormon ölçümü Kombine hipofiz ön lob hormonları Düşük olması anlamlı
Tedavi; Altta yatan hastalığın tedavisi
Hormon replasman tedavisi; Hidrokortizon (ilk replasmanı yapılması), Tiroksin (ikinci sırada ), Seks steroidleri ve Çocuklarda büyüme hormonu
HİPOFİZ HORMONLARI FİZYOLOJİSİ VE PATOLOJİLERİ
Growth hormon (GH, somatotropin)
Etkİlerini hücresel düzeyde prolaktin gibi JAK üzerinden gösterir. Somatotrop hücrelerden salgılanır. Somatotropinde denir. GH türe özgüdür. Epizodik salınır. Ön hipofizde en çok bulunan hücre GH salgılayan hücredir. Yaklaşık olarak ön hipofizin % 50’sini oluştururlar. Bu nedenle hipofiz yetmezliğinde en erken etkilenen hormon GH dur.
GHRH hipotalamustan GH salınımını uyaran bir hormondur. Somatostatin ise gene hipotalamus parvoselüler nöronlarından salınan ancak GH salınımını inhibe eden hormondur. Östrojen, androjen, seratonerjik, dopaminerjik agonistler (L-dopa), açlık, hipoglisemi, uyku (NREM 3-4), stress ve egzersiz, glukagon, protein ağırlıklı beslenme, Arginin, alfa-2 agonistler (klonidin), beta blokerler (propranalol) GH salınımını arttırır.
Somatostatin, somatomedinler, obesite, kortizol, gebelik, REM uykusu, serbest yağ asiti, progesteron ve hiperglisemi GH salınımını azaltır. Growth hormon karaciğerde IGF(insülin benzeri Growth Factor)sentezletir ve indirek etkilerini IGF üzerinden yapar.
Growth hormonun direk etkileri
Diabetojenik (hiperglisemik etki): Glukozun hücrelere alınımını inhibe eder. Glukoneogeneze neden olur. hiperglisemik etki ile bazal insulin düzeyini arttırır. Lipolize neden olur ve keton cisim yapımını arttırır. Kan aminoasit ve üre düzeyini azaltır. Pozitif nitrojen dengesi sağlar. İskelet ve kalp kasında protein, DNA ve RNA sentezini arttırır, Na+, K+, Ca++, fosfat gibi minerallerin böbreklerden reabsorbsiyonunu arttırır. Protein sentezini ve lipolizi arttırdığı için yağsız vücut kitlesinde artışa neden olur. GH adenomlu hastalar sodyum ve tuz tutumuna bağlı gelişen hipervolemi sonucu oluşan konjestif kalp yetmezliğinden ölürler..
GH’un indirek etkileri
Somatomedinler (IGF-1) ile olan etkilerdir. IGF insuline benzer etki gösterir (Hipoglisemi), Kondrositlerde mitoz artışına ve protein sentezine neden olarak boyca uzamaya neden olur. Kaslarda protein sentezini arttırır. Organlarda protein sentezini arttırarak organ boyutlarının artmasını sağlar.
AKROMEGALİ
Asidofilik (veya kromofob) pituiter adenom, 30- 50 yaş grubunda sık,çocukta her yaş grubunda görülebilir. Tanı konulduğunda en büyük boyutlara ulaşan hipofiz tümörüdür. Growth Hormon ektopik salınımına da bağlı olabilir. (örn: Pankreatik tümörler) Başağrısı en sık semptomlardır. Kolon Ca ve polip riski artmıştır. GH ile birlikte en sık prolaktin salgılanır.
Klinik:
Kemik ve yumuşak doku değişiklikleri, uçlarda büyüme, yumuşak doku büyümesi, çıkık alın-prognatizm visseromegali, proksimal kas güçsüzlüğü (Miyopati), jinekomasti, deri kıvrımlarının kalınlaşması, interstisyel ödem, osteoartritis bası nöropatileri; en sık bitemporal hemianopsi
Metabolik değişiklikler; polidipsi, hiperhidrozise sekonder dehidratasyon, glukoz intoleransı– osmotik diürez, galaktore (prolaktin salınımı), hipertansiyon, hiperfosfatemi (tübüler fosfat reabsorbsiyonu ), terleme ve sebase gland fonksiyonunda artma, Hiperkalsüri, böbrek taşı
|
Sistem |
Semptomlar |
Bulgular |
|
Genel |
Halsizlik, terleme, sıcak intoleransı, kilo artışı |
|
|
Deri ve subkutan doku |
El ve ayaklarda büyüme, yüz hatlarında kabalaşma, yağlı deri, aşırı kıllanma |
Nemli deri, deride katlantılar, akantozis nigrikans, ayak ölçüsünde artma |
|
Baş |
Başağrısı |
Parotid büyümesi, frontal bombeleşme |
|
Gözler |
Görme bozukluğu |
Vizuel görme defektleri |
|
Burun, boğaz, paranazal sinuslar |
Sinus konjesyonu, ses değişikliği, malokluzyon |
Dilde büyüme, prognatizm, dilde diş izleri, dişlerin arasında açılma |
|
Boyun |
Guatr, uyku apnesi |
|
|
Kardiorespiratuvar |
Konjestif kalp yetmezliği |
Hipertansiyon, kardiyomegali |
|
Genitourinar sistem |
Libido azalması, oligomenore, impotans, infertilite, böbrek taşı |
|
|
Nörolojik sistem |
Parestezi |
Karpal tünel sendromu |
|
Hipersomnolans |
||
|
Kaslar |
Güçsüzlük |
Proksimal myopati |
|
İskelet sistemi |
Eklem ağrıları |
Osteoartrit |
Tanı:
Oral glukoz süpresyon testi: Oral glukoz alımı sonrası plazma GH supresyonu olmaması, bazen paradox artma (en kolay ve spesifik test); sabah açlık GH ölçümü > 10 ng/ml, GH sirkadian ritm kaybı
Radyoloji: MR
Tedavi:
Transsfenoidal hipofizadenektomi (ilk seçenek) tir, Radyoterapi de uygulanır.
Medikal tedavi ise
1-Somatostatin analogları– Octreotide (Sandostatin) ve lanreotide (Somatuline Autogel®). Octreotid bir Somatostatin sentetik analoğudur. Yan etkileri ise DM, malabsorbsiyon, safra taşı oluşturmasıdır
2-Pegvisomant: (Somavert®); GH nun reseptöre bağlanmasını bloke eder. IGF düzeylerini azaltır yani; Growth hormon reseptor antagonistidir.
3-Dopamin agonistleri, bromocriptin, Cabergolin (Cabaseril®)
Cerrahi tedavi sonrasında GH ve IGF-1 değerleri yüksek seyreden hastalarda tedaviye somatostatin analogları eklenmelidir.
Octreotid, SSTR2 ve SSTR5’lere bağlanır ve GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Subkutan olarak uygulanan octreotid, altı aylık tedavi sonrasında akromegalik hastaların %50’sinde GH değerlerini 5 ng/ml’nin altına düşürür. IGF-1 düzeyleri ise hastaların %70’inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlarının her 28 günde bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70’inde GH değerleri 2.5 μg/L’nin altına iner. Hastaların %60-70’inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır. Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği, başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanısıra octreotid tedavisi ile kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmiştir. Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60’ında GH değerlerini 2.5 μg/L’nin altına indirmekte ve hastaların 2/3’ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına almaktadır. GH salgılayan makrooadenomlarda transphenoidal cerrahi öncesinde octreotid tedavisi uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin analoglarına klinik yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyonda azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici karın ağrıları, bulantı ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde safra çamuru ve safra taşı oluşumununu artırırlar.
GH reseptörü ile GH’unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant, GH’nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda 10-20 mg/ gün pegvisomant enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90’ında IGF-1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Somatostatin analoglarına cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ilk altı ay boyunda her ay, daha sonra ise her altı ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi ile tümör büyümesi olabileceği için her altı ayda bir tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MR çekilmelidir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve maliyeti kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir.
Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların %35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümorde küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir.
ÇOCUKTA BOY KISALIĞI
GENETİK BOY KISALIĞI
Çocuğun boyu anne ve baba boylarına göre düzeltilmiş büyüme eğrilerinde normal sınırlar içinde ise ve çocukta klinik bir patoloji yoksa genetik boy kısalığıdır.
Doğumda kiloları normaldir.
Puberte başlama yaşları gecikmez ve nihai boyları kısadır. Tedavisi yoktur
Takvim yaşı=Kemik yaşı
KONSTİTÜSYONEL BÜYÜME GERİLİĞİ
Doğum kiloları normaldir ve genellikle ilk 2 yıl büyümeleri normal seyreder.
Takvim yaşı>Kemik yaşı’dır.
3-5 yaşlarında boyları 3 persentilin altına iner.
Puberte başlangıcı gecikir ancak gelişim normaldir. (Puberteya giriş için ölçü olan kemik yaşıdır.) Bunun için pubertede erişilecek nihai boyları yaşıtlarına uygundur. Pubertede yaşıtlarını yakalarlar.
Ergenlik yaşlarında uyarı testlerine GH yanıtları düşüktür.
İSKELET SİSTEMİ BOZUKLUKLARI
AKONDROPLAZİ
En sık rastlanan kondrodistrofidir.
Epifiz kıkırdaklarının gelişim kusuru (kondroblast FGF-2 Reseptöründe defekt) sonucunda oluşan, özellikle üst kol ve uyluğun kısa olması ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır. Oturma yüksekliği normal, kulaç kısadır.
Baş brakisefalik olup alın öne doğru çıkıktır. Humerusta halter görünümü tipik.
El ve ayak parmakları kısa ve geniş olup birbirinden ayrı durur ve yelpaze görünümü oluşturur. Zekaları normaldir. Tedavisi yoktur.
KROMOZOM ANOMALİLERİ
Klinefelter sendromu ve XYY sendromu dışındaki kromozom bozukluklarının çoğu büyüme geriliği ile gider.
Klinikte en sık rastlanan büyüme bozukluğu nedeni kromozom anomalileri Down ve Turner sendromudur.
ENDOKRİN BOZUKLUKLAR
GH eksikliği, hipotiroidi, Cushing sendromu, pseudohipoparatiroidi, diyabetes mellitus, erken püberte.
GH eksikliğinde klinik bulgular
Doğum boyu normal
Büyüme geriliği lineer büyümenin GH’a bağımlı olmaya başladığı 6. aydan sonra belirgin olmaya başlar.
Gövdesel yağlanma vardır.
Dişler geç çıkar, burun kökü basık, frontal kemikler çıkıktır.
Yüz kısa ve geniştir. Bebek yüzü görünümü ve mikropenis vardır.
Puberte gecikimi YD’de mamıs sarılık olabilir.
YD döneminden bazı olgularda şiddetli hipoglisemi görülebilir ve 3-5 yaşlarda geriler.
Takvim Yaşı> Kemik Yaşı> Boy Yaşı> (TY>KY>BY)
Tanı:
Uykuda GH profiline bakılır. (normalde uykudan 1 saat sonra GH’de 10 ng/ml’den fazla artış olur.) Egzersiz, insülin, arginin, L-Dopa, glukagon, propronalol ve klonidin uyarı testlerinden sonra GH artışı 10 ng/ml’den azsa tanı desteklenir. IGF-I ve IGFBP-III düşüktür.
Tedavi:
Subkutan GH kullanılır. GH tedavisi alanlarda lösemiye 2 kat fazla rastlanır. Reversible hipotiroidi gelişebilir.
PSİKOSOSYAL BOY KISALIĞI :
Anne-babası ayrı çocuklar,hastenede uzun süre kalma durumlarında görülür.2 yaşlarında belirgin hal alır.Çocukta hırçınlık,aşırı su içme,yiyecek çalma gibi davranışlar olabilir. ACTH-TSH yanıtları baskılanmıştır.
MALNUTRİSYON :
KRONİK HASTALIKLAR :
Kalp ,solunum,GIS,Renal,kan hastalıkları
PROLAKTİN
Fizyolojisi :
Laktotrop hücrelerden salınır. En önemli etki yeri meme dokusudur. Yapıca growth hormona benzer.
TRH prolaktin salınımını arttırır. PIF (dopamin) prolaktin sentezini inhibe eder.
Uyku, egzersiz, stress, meme başının uyarılması, hamilelik, serotonin ve histamin prolaktin salınımını arttırır.
Prolaktin feedback ile kendi salınımını inhibe eder. Somatostatin de prolaktin salınımını inhibe eder.