Ateroskleroz biyokimyası

ATEROSKLEROZ BİYOKİMYASI Ateroskleroz elastik arterlerin (aorta, karotis, iliak vb.) ve orta genişlikte m�sk�ler arterlerin (koroner, popliteal arterler) hastalığıdır, nadiren k��k arterler de tutulur. Arter duvarlarının kalınlaşıp elastikliğini kaybettiği arter hastalıklarından bir grubunu oluşturur. Arteriosklerozis arterlerin sertleşmesi anlamında kullanılan genel ifadedir. Arteriolosklerozis ise k��k arterlerin ve arteriollerin proliferasyonu ve hyalin birikimiyle karakterize lezyonları ve m�sk�ler arterlerin kalsifikasyonuyla seyreden M�nckeberg Medial Kalsifiye Sklerozisini i�ermektedir. Ateroskleroz lezyonunun damarın travmaya verdiği cevaba benzerlik g�stermesinden esinlenen Ross ve Glomset adlı araştırmacılar 1976 yılında “hasara yanıt” (“response to injury”) hipotezini �ne s�rm�şlerdir. Ateroskleroz plakları odaksaldır, devamlılık g�stermez. Oysa hiperlipidemi, hipertansiyon, sigara i�imi, diabet gibi pek �ok risk fakt�r� yaygın sistemik bozukluklardır ve t�m arterleri etkilemeleri beklenir. Bu da yerel etkenlerin de �nemli olduğunu g�stermektedir. Arterlerin dallanma yerleri gibi “shear stresin” az olduğu b�lgelerde LDL gibi �eşitli kan molek�lleri l�men y�zeyi ile daha fazla ilişki i�inde bulunurlar. Bu da lipoproteinlerin, �zellikle hiperlipidemi durumunda endotelden daha fazla ge�işine ve endotel altında lipid birikimine neden olabilir. Homosistein d�zeylerinin y�ksek olmasının da endoteli hasarladığı g�sterilmiştir. Yaygın olarak kabul g�rmese de aterosklerozun selim t�m�rlere benzer şekilde kontrols�z d�z kas h�cre proliferasyonuna bağlı olduğu hipotezi de �ne s�r�lm�şt�r. Genetik olarak tek enzim veya resept�r eksiklikleri bulunan �eşitli “knockout” farelerin �oğaltılması ile yakın zamanda ateroskleroz oluşum mekanizmasının anlaşılmasında ilerlemeler kaydedilmiştir. Deneysel hayvan �alışmalarında kolesterol y�ksekliği vb. aterojenik uyarı ile g�zlenen ilk değişiklik, endotel altına lipid birikimi ve endotel y�zeyinde l�kosit adezyon molek�llerinin ekspresyonun başlamasıdır. Plazmada LDL d�zeyleri arttığında y�ksek miktarlarda LDL endoteli ge�erek intimaya ulaşır. Bu oluşum endotel ge�irgenliğinin fazla olduğu arterlerin dallanma b�lgelerinde daha da aşırı olur. Bu b�lgede dolaşımın olmaması nedeniyle LDL’nin temizlenmesi daha g��t�r ve hızlı bir şekilde birikim olduğu g�r�l�r. Matriksde bulunan proteoglikanların LDL’e ilgileri vardır ve bu LDL’nin bağlanması ve birikmesi ile sonu�lanır. İntimada LDL, agregasyon, oksidasyon ve LDL-i�eriğinin yıkımı gibi bir seri değişime uğrar. Bu olasılıkla doku makrofajlarınca salınan oksijen radikallerinin LDL’e saldırısıyla ger�ekleşir. LDL oksidasyona uğrayınca lizofosfotidilkolin gibi �eşitli modifiye lipidler a�ığa �ıkar. Bu gibi modifiye lipidler endotel h�crelerini aktive eden sinyal molek�lleri olarak etki g�sterirler ve monositler ve T-lenfositleri i�in resept�r olan l�kosit adezyon molek�l�, damar h�cresi adezyon molek�l�-1 (VCAM-1) gibi proteinlerin ekspresyonuna neden olurlar. Şimokinler (kemotaktik sitokinler) makrofajlar, endotel h�creleri ve d�z kas h�crelerince yapılır. Yapımlarının lipit birikimi ve oksidasyonuyla uyarıldığı d�ş�n�lmektedir. Okside kolesterol�n şimokin salınımına yol a�an kompleman aktivitesini de uyardığı g�sterilmiştir. Bu uyarılar sonu�ta monon�kleer h�crelerin endoteli ge�erek intimaya gelmesini uyarırlar. İntimaya ge�en monositler makrofajlara d�n�ş�rler. Bunu aktive damar h�crelerinden salınan monosit koloni uyarıcı fakt�r (M-CSF) sağlar. Bu basamak patofizyoloji a�ısından olduk�a kritiktir, ��nk� M-CSF-eksik, fareler hiperkolesterolemik de olsalar veya genetik olarak ateroskleroza eğilimli de olsalar bunlarda ateroskleroz gelişmemektedir. Makrofajlar aterosklerotik lezyonun oluşmasında baş role sahiptirler. Okside lipoproteinleri i�lerine alırler, i�lerinde kolesterol birikir ve aterosklerozun tipik h�cresi olan lipitle-dolu k�p�k h�crelerine d�n�ş�rler. Nobel Tıp �d�l�n� bu konuda �alışmalarıyla kazanan Brown vw Goldstein makrofajların normal LDL’i sınırlı miktarda aldığını, oysa modifiye LDL’i ��p�� (“scavenger”) resept�rleri aracılığıyla aşırı miktarda aldıklarını g�stermişlerdir. Makrofaj i�ine alınan kolesterol �nce yıkılır, sonra tekrar esteleştirilir ve yağ damlacıkları halinde depolanır. Bu, makrofaj k�p�k h�cresine d�n�ş�nceye kadar devam eder. Yağlı �izgilenme, k�p�k h�crelerinin T-h�creleri ve serbest kolesterol ile sağlam endotel altında birikmesi ile oluşur. SR-A, SR-B1, MARCO, CD36 gibi ��p�� resept�rler bilinmektedir. Bunlar makrofaj kolesterol esterleri ile dolana kadar okside-LDL alımını s�rd�rler. ��p�� resept�rler sitokinler ve başka metabolik fakt�rlerce kontrol edilirler. Bu da dikkatleri yağlı inflamatuar/immun olaylara �ekmektedir. T-h�creleri de makrofajlar gibi arter intimasına ge�erler. Plakta bulunan başlıca T-h�creleri CD4+T h�creleridir. Makrofjlar antijen par�alarını MHC klas II molek�lleri vasıtasıyla T h�crelerine sunarlar ve sonu�ta h�cre i�i sinyal �retimi ger�ekleşir. Otokrin b�y�me fakt�rleri, DNA yapımı, T-h�crelerinde b�l�nme, sitokin salınımı gibi �eşitli etkiler g�zlenir. Yapılan �alışmalarda T-h�crelerinin okside-LDL’i tanıdıkları ve LDL’nin oksidasyonla bir otoantijene d�n�şt�ğ� �ne s�r�lm�şt�r. İnsan vehayvan ateroskleroz plaklarında okside-LDL’e karşı oluşmuş antikorlar g�sterilmiştir. T-h�cre sitokinleri makrofajları, endotel ve d�z kas h�crelerini aktive eder; aynı zamanda inflamasyon baskılanırken fibrozis oluşumu uyarılabilir. Farklı T-h�cre tipleri farklı sitokinler salarak değişik yanıtlara neden olabilir. İnsan plaklarında başlıca Th tip1 bulunur ve makrofaj uyarımı ve inflamasyona neden olur. En �nemli Th tip1 sitokini -interferondur, endotel h�crelerinde adezyon molek�l ekspresyonunu, prokoag�lan aktiviteyi uyarır, d�z kas h�crelerinin aktin ve kolajen yapımını baskılar, damar duvarında h�cre b�l�nmesini uyarır. -interferon makrofaj uyarılmasında en �nemli sitokindir. Makrofajların fagositozunu arttırır, t�m�r nekrozis fakt�r- (TNF-), interl�kin-1 gibi sitokinlerin, proteolitik enzimlerin, toksik oksijen ve NO radikallerinin salınımını uyarır. TNF- prokoag�lan aktiviteyi uyararak endotel y�zeyindeki fibrinolitik-antifibrinolitik aktivite arasındaki dengeyi değiştirir. B�t�n bu etkiler ateroskleroz oluşumunu uyarır. -interferon transplantasyon sonrası gelişen aterosklerotik lezyonlarda en etkili olan sitokindir. Bazı h�cre y�zey fakt�rleri de ateroskleroz gelişiminde rol oynayabilir. �rneğin, CD40 makrofajlar, B-h�creleri ve damar h�crelerinde bulunan bir resept�rd�r. Uyarılması immun aktivasyona yol a�ar. Ateroskleroz lezyonunda olması hızlandırıcı bir etken olarak kabul edilmektedir. Yağlı �izgilenmelerin klinik a�ıdan anlamı yoktur, pek �oğu kendiliğinden geriler. Fakat bazıları fibr�z plaklar haline d�n�ş�r. D�z kas h�creleri endotel altına g�� ederler, b�l�n�r ve matriks �retirler. Sonu�ta “fibr�z kep” olarak adlandırılan, lipidle dolu �ekirdeği endotel y�zeyinden ayıran lezyon oluşur. Fibr�z kep oluşumunu uyaran fakt�rlerin d�z kas h�crelerini uyarmak suretiyle etki g�sterdikleri ve bunların lokal fakt�rler olduğu d�ş�n�lmektedir. Fibroblast b�y�me fakt�r� (FGF), trombosit k�kenli b�y�me fakt�r� (PDGF) gibi �eşitli molek�ller d�z kas h�cre proliferasyonunu uyarmaktadır. PDGF d�z kas h�creleri i�in kemotaktik bir ajandır. Makrofajlar ve trombositler PDGF’nin �nemli kaynaklarıdır ve bunların PDGF slınımı T-h�creleri ve damar h�crelerince salınan sitokinlerce sağlanır. Yağlı �izgilenmeden fibr�z kepe d�n�ş�mde hemodinamik stres ve/veya inflamatuar aktivitenin makrofaj ve/veya trombositlerden PDGF salınımıyla olabileceğidir.